La proteína espiga del SARS-CoV-2 es más estable y cambia más lentamente que la versión anterior

Nuevas simulaciones computacionales del comportamiento de las proteínas de punta SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2 antes de la fusión con receptores de células humanas muestran que el SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, es más estable y cambia más lentamente que la versión anterior que causó la epidemia de SARS en 2003.

Los coronavirus 1 y 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2) tienen similitudes sorprendentes, y los investigadores no entienden completamente por qué este último ha sido más infeccioso.

Las proteínas de punta de cada uno, que se unen a la enzima convertidora de angiotensina 2 de la célula huésped, también conocida como receptor de células humanas, se han señalado como la fuente potencial de la diferente transmisibilidad. La comprensión de los detalles mecánicos de las proteínas de pico antes de la unión podría conducir al desarrollo de mejores vacunas y medicamentos.

El nuevo hallazgo no significa necesariamente que el SARS-CoV-2 tenga más probabilidades de unirse a los receptores celulares, pero sí significa que su proteína espiga tiene más posibilidades de unirse de manera efectiva.

«Una vez que encuentra el receptor de la célula y se une a él, es más probable que el pico de SARS-CoV-2 permanezca unido hasta que se completen el resto de los pasos necesarios para la unión completa a la célula y el inicio de la entrada en la célula», dijo Mahmoud Moradi. , profesor asociado de química y bioquímica en la Facultad de Artes y Ciencias Fulbright.

Para determinar las diferencias en el comportamiento conformacional entre las dos versiones del virus, el equipo de investigación de Moradi realizó un amplio conjunto de simulaciones de equilibrio y no equilibrio de la dinámica molecular de las proteínas de punta del SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2, lo que condujo a la unión con enzima convertidora de angiotensina celular 2. Las simulaciones 3D se realizaron en un nivel de microsegundos, utilizando recursos computacionales proporcionados por el Consorcio de Computación de Alto Rendimiento COVID-19.

Las simulaciones de equilibrio permiten que los modelos evolucionen espontáneamente en su propio tiempo, mientras que las simulaciones de no equilibrio usan manipulación externa para inducir los cambios deseados en un sistema. El primero está menos sesgado, pero el segundo es más rápido y permite ejecutar muchas más simulaciones. Ambos enfoques metodológicos proporcionaron una imagen consistente, demostrando de forma independiente la misma conclusión de que las proteínas del pico del SARS-CoV-2 eran más estables.

Los modelos revelaron otros hallazgos importantes, a saber, que la barrera de energía asociada con la activación del SARS-CoV-2 fue más alta, lo que significa que el proceso de unión ocurrió lentamente. La activación lenta permite que la proteína espiga evada la respuesta inmune humana de manera más eficiente, porque permanecer en un estado inactivo por más tiempo significa que el virus no puede ser atacado por anticuerpos que se dirijan al dominio de unión del receptor.

Los investigadores comprenden la importancia del llamado dominio de unión al receptor, o RBD, que es la parte crítica de un virus que le permite acoplarse a los receptores de células humanas y, por lo tanto, ingresar a las células y causar infección. Los modelos producidos por el equipo de Moradi confirman la importancia del dominio de unión al receptor, pero también sugieren que otros dominios, como el dominio N-terminal, podrían desempeñar un papel crucial en el diferente comportamiento de unión de las proteínas de pico SARS-CoV-1 y -2. .

El dominio N-terminal de una proteína es un dominio ubicado en el N-terminal o simplemente al comienzo de la cadena polipeptídica, a diferencia del C-terminal, que es el final de la cadena. Aunque está cerca del dominio de unión al receptor y se sabe que es el objetivo de algunos anticuerpos, la función del dominio N-terminal en las proteínas de pico SARS-CoV-1 y -2 no se comprende completamente. El equipo de Moradi es el primero en encontrar evidencia de la posible interacción del dominio N-terminal y el dominio de unión al receptor.

«Nuestro estudio arroja luz sobre la dinámica conformacional de las proteínas de pico SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2», dijo Moradi. «Las diferencias en el comportamiento dinámico de estas proteínas de punta contribuyen casi con certeza a las diferencias en la transmisibilidad y la infectividad».