Redacción
El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es la forma más común y letal de cáncer de páncreas. La supervivencia general a 5 años para los pacientes con PDAC es solo del 7,1 por ciento.
Todos los cánceres son diferentes. Una característica única del PDAC es la desmoplasia tumoral extensa o tejido conjuntivo fibroso dentro del tumor, que es causado por la infiltración de la masa tumoral por fibroblastos y la matriz extracelular que secretan. El componente principal de la matriz es el colágeno tipo I o Col 1, una proteína ampliamente utilizada en el cuerpo para formar la estructura básica de los huesos, la piel, los vasos sanguíneos y los tejidos conectivos.
El efecto de la Col 1 en el desarrollo de PDAC y su respuesta a la terapia ha sido un tema de intenso debate entre los investigadores, algunos argumentan que la Col 1 promueve el crecimiento y la diseminación del tumor y otros afirman que restringe el crecimiento del tumor y protege a las células cancerosas del ataque inmunitario. .
En un nuevo estudio, publicado el 5 de octubre de 2022, en Naturaleza, coautores Hua Su, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio del autor principal Michael Karin. PhD, Profesor Distinguido de Farmacología y Patología en la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego, y Fei Yang, PhD, científica que trabaja con Beicheng Sun, MD, PhD, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing, resuelven el debate al demostrar que es lo que importa no es la cantidad de Col 1 presente en el tumor, sino su calidad y naturaleza.
Específicamente, informan que la Col 1 que ha sido escindida por las metaloproteasas de la matriz (enzimas que descomponen las proteínas de la matriz, como el colágeno) estimula el crecimiento tumoral, mientras que la Col 1 intacta y no escindida inhibe el crecimiento tumoral.
«Además», dijo Su, «la Col 1 escindida activa una vía de señalización que estimula la producción de energía en las células de cáncer de páncreas al unirse a una proteína receptora llamada DDR1. La Col 1 no escindida inhibe esta vía al inducir la degradación de DDR1».
La investigación se llevó a cabo utilizando modelos de ratones y un novedoso sistema de cultivo en el que las células PDAC se sembraron en placas en una matriz extracelular que contenía Col 1 escindida o no escindida.
Los autores dijeron que los hallazgos tienen importantes implicaciones clínicas.
Las cantidades relativas de Col 1 escindida frente a no escindida en el estroma del PDAC humano o en el tejido conjuntivo afectan fuertemente a la supervivencia del paciente después de la resección quirúrgica. A los pacientes cuyos tumores estaban enriquecidos en Col 1 escindida y cuyas células cancerosas expresaban altos niveles de DDR1 les fue mal, y la mayoría sucumbió a su enfermedad dentro de los dos años posteriores a la cirugía.
Este grupo de pacientes representó el 75 por ciento de los 106 pacientes analizados como parte del estudio, utilizando muestras de cáncer proporcionadas por Beicheng Sun, MD, PhD, y sus colegas en el Hospital Afiliado Drum Tower de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing en China.
Por el contrario, el 25 por ciento de los pacientes cuyos tumores contenían principalmente Col 1 no escindida con bajos niveles de expresión de DDR1 experimentaron perspectivas de supervivencia mucho mejores.
«Este trabajo es importante porque proporciona una forma sencilla para la estratificación de los pacientes y sugiere que los pacientes con altos niveles de expresión de DDR1 y Col 1 escindida necesitan tratamientos posquirúrgicos más agresivos», dijo Karin.
«También proporciona evidencia de que la terapia más efectiva para este grupo de pacientes debe incluir inhibidores de DDR1 o componentes clave de su vía de señalización cuya activación da como resultado un mayor número de mitocondrias, las plantas de energía celular, en las células PDAC».
Además de los inhibidores de DDR1 que aún no se encuentran en la práctica clínica, los autores sugirieron otra opción de tratamiento, que demostró ser eficaz en ratones portadores de PDAC, es el antibiótico tigeciclina aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., que puede inhibir la síntesis de proteínas mitocondriales y disminuir el número de mitocondrias PDAC productoras de energía.
Los coautores incluyen: Rao Fu, Escuela de Medicina de la Universidad de Nanjing; Brittney Trinh, Nina Sun, Junlai Liu, Jacopo Baglieri, Nachanok Sinchai, Jeremy Siruno, Stephen Dozier, Ajay Nair, Aveline Filliol, Sara Brin Rosenthal, Jennifer Santini, Anthony Molina, Robert F. Schwabe, Andrew M. Lowy y David Brenner, todos en UC San Diego; y Avi Kumar y Christian M. Metallo, Instituto Salk.
