Una variante genética recién descubierta protege contra una forma particularmente devastadora de enfermedad de alzheimeraumentando las esperanzas de los científicos de encontrar tratamientos que puedan prevenir o retrasar la progresión de esta y otras formas de la enfermedad.
El descubrimiento es solo la segunda variante genética reportada para proteger contra la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD), una forma de Alzheimer causada por una mutación genética heredada. Las personas con ADAD comienzan a mostrar signos de demencia a mediados de los 40 y rara vez sobreviven más allá de los 60 años, coautor del estudio Dr. Joseph Arboleda-Velásquezun investigador biomédico de la Universidad de Harvard, dijo a WordsSideKick.com.
El paciente en el centro del nuevo estudio era un miembro masculino de una familia colombiana que los investigadores han estado siguiendo durante mucho tiempo porque se sabe que son portadores de la mutación genética que causa la ADAD. Este hombre portaba ese gen, pero en lugar de sucumbir a la demencia temprana, se mantuvo saludable hasta finales de los sesenta y solo desarrolló la enfermedad de Alzheimer leve a los 72 años. Murió a los 73 años por causas no relacionadas con la demencia.
«Fue realmente notable que haya llegado tan lejos, a pesar de las probabilidades», dijo Arboleda-Velásquez.
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Para averiguar cómo, Arboleda-Velásquez y sus colegas secuenciaron los genes del hombre y elaboraron una lista de variantes genéticas, o versiones específicas de genes, que podrían haber sido protectoras. Un gen, RELN, resultó intrigante porque la proteína que codifica se une a los mismos receptores celulares que la proteína producida por un gen bien conocido llamado APOE. Una variante del gen APOE aumenta el riesgo de alzhéimer al impulsar parcialmente la formación de placas amiloides, grupos de proteínas mal plegadas que se consideran un sello distintivo del alzhéimer.
Los investigadores estudiaron los efectos del gen RELN en células en placas de laboratorio y en ratones y descubrieron que la variante que portaba el hombre en realidad hacía que la proteína codificada por RELN se uniera más estrechamente a su receptor. Este efecto parece ayudar a la proteína RELN a estabilizar la proteína tau, que puede formar ovillos en el cerebro que sirven como otro signo revelador de la enfermedad de Alzheimer.
El paciente había reducido los ovillos de tau en muchas partes de su cerebro en comparación con otros pacientes de Alzheimer, pero algunas partes aún mostraban patología de tau. Profundizar en la variante genética y cómo protege contra el Alzheimer de inicio temprano es el próximo paso crucial, dijo Dr. Kenneth Kosikun neurólogo de UC Santa Barbara que estudia ADAD pero que no participó en la investigación actual.
La variante RELN que llevaba el hombre parecía tener un efecto diferente a la variante protectora anterior que este mismo grupo de investigadores reportado en otro individuo en 2019. En ese primer caso, una mujer con ADAD no desarrolló signos de demencia hasta los 70 años. Aunque el cerebro de la mujer tenía signos de placas amiloides, ninguna parte del órgano tenía altos niveles de tau mal plegada. En lugar de una variante RELN, tenía que agradecer a una variante APOE por la reducción de tau malformado, informaron los científicos.
Aunque los dos individuos resistentes a ADAD tenían diferentes mecanismos genéticos que actuaban en sus cerebros, el resultado final fue el mismo, dijo Arboleda-Velásquez: Reducción de la patología tau y una sorprendente resistencia al Alzheimer.
Neurológicamente, el caso de la primera mujer fue más fácil de desentrañar que este nuevo caso, dijo Kosik a WordsSideKick.com. APOE es un gen bien entendido en la comunidad de investigación de Alzheimer, dijo Kosik, mientras que las funciones de RELN son menos conocidas.
«Si entendiéramos el mecanismo, [how] este gen controla esa proteína… tal vez podamos encontrar un fármaco que active esa vía», dijo.
Arboleda-Velásquez y sus colegas han identificado a otros individuos que parecen estar sanos a pesar de portar la mutación del Alzheimer de inicio temprano, por lo que pretenden seguir buscando variaciones genéticas que confieran protección. Aunque la ADAD es solo una forma de la enfermedad de Alzheimer, comparte las mismas placas, ovillos y progresión que la enfermedad de aparición tardía, solo que antes y más rápido. Por lo tanto, los investigadores son optimistas de que un tratamiento para el Alzheimer de inicio temprano también protegerá a las personas que contraigan la enfermedad más adelante en la vida.
«Creo que estos casos están preparando el escenario para la próxima generación de terapias para el Alzheimer», dijo.