Toda la vida existe en un solo lado de un espejo. Para decirlo de manera más técnica, las biomoléculas que componen los seres vivos (ADN, ARN y proteínas) son todas «quirales». Sus bloques de construcción tienen dos posibles formas especulares, pero en todos los casos, la vida elige solo una. Al menos hasta ahora.
Hoy en Ciencias, los investigadores informan que han avanzado mucho hacia la exploración del otro lado del espejo. Rediseñaron una enzima de caballo de batalla que sintetiza el ARN para que haga la forma de imagen especular. Luego usaron esa enzima para construir todos los ARN necesarios para hacer un ribosoma, la máquina celular responsable de construir proteínas. Todavía se deben agregar otros componentes, pero una vez completado, un ribosoma de imagen especular podría producir proteínas que podrían servir como nuevos medicamentos y diagnósticos y no se pueden descomponer fácilmente en el cuerpo. También prepara el escenario para un objetivo más grandioso: crear vida a imagen de espejo, una perspectiva que ha disparado la imaginación de los científicos desde que Louis Pasteur descubrió los compuestos de imagen de espejo en 1848.
“Este es un gran paso hacia la recreación del dogma central de la biología molecular en el mundo de la imagen especular”, dice Stephen Kent, profesor emérito de química en la Universidad de Chicago que no participó en el trabajo.
Ese dogma se refiere al procedimiento operativo estándar de la vida: el código genético, generalmente ADN, se transcribe en una secuencia correspondiente de ARN, que luego se traduce en proteínas que realizan gran parte de la química esencial en las células. Máquinas moleculares exquisitamente complejas hechas de proteínas o, en el caso del ribosoma, una combinación de proteínas y ARN llevan a cabo cada paso. Y cada molécula involucrada produce productos quirales. Los químicos han sido capaces durante mucho tiempo de sintetizar ADN, ARN y proteínas de manos opuestas. Pero nunca han sido capaces de juntar todas las piezas para crear una vida reflejada en el espejo, ni siquiera las suficientes para ver si tal presunción es posible.
Ting Zhu, biólogo sintético de la Universidad de Westlake en Hangzhou, China, ha estado avanzando hacia esta visión durante años. Uno de los primeros pasos, como lo ve Zhu, es hacer un ribosoma de imagen especular, la fábrica que puede hacer tantas otras partes de imagen especular. Eso no es poca cosa. El ribosoma es un gigante molecular, compuesto por tres grandes fragmentos de ARN, que consta de aproximadamente 2900 bloques de construcción de nucleótidos en total, junto con 54 proteínas.
“La parte más desafiante es hacer los ARN ribosómicos largos”, dice Zhu. Los químicos pueden sintetizar fragmentos de hasta unos 70 nucleótidos de largo y unirlos. Pero para hacer los tres fragmentos de ARN ribosómico mucho más largos en forma de imagen especular, necesitaban una máquina molecular que pudiera producirlos: una enzima polimerasa. En 2016, Zhu y sus colegas dieron un primer intento en la tarea, sintetizando una versión de imagen especular de una polimerasa de un virus. La polimerasa producía ARN de imagen especular, pero era lenta y propensa a errores.
Para el estudio actual, Zhu y su estudiante graduado Yuan Xu se propusieron sintetizar una versión de imagen especular de una enzima de caballo de batalla utilizada en laboratorios de biología molecular en todo el mundo para sintetizar cadenas largas de ARN, la polimerasa de ARN T7. Una proteína masiva de 883 aminoácidos, superaba con creces los límites de la síntesis química tradicional. Pero un análisis de la estructura cristalina de rayos X de T7 mostró que la enzima probablemente podría dividirse en tres secciones, cada una unida a partir de segmentos cortos. Entonces, sintetizaron las tres secciones: una con 363 aminoácidos, una segunda con 238 y una tercera con 282. En solución, los fragmentos se plegaron naturalmente en sus formas 3D adecuadas y se ensamblaron en un T7 funcional. «Fue un esfuerzo hercúleo reunir una proteína de este tamaño», dice Jonathan Sczepanski, químico de la Universidad Texas A&M, College Station.
Luego, los investigadores pusieron a trabajar la polimerasa. Ensamblaron genes de imagen especular que codificaban los tres fragmentos largos de ARN que el equipo esperaba hacer; luego, la ARN polimerasa T7 de imagen especular leyó el código y lo transcribió en los ARN ribosómicos.
El resultado proporcionó una visión tentadora del poder de las moléculas de imagen especular. Los ARN de imagen especular formados por la polimerasa eran mucho más estables que las versiones normales producidas por un T7 normal, demostraron los investigadores, porque no fueron tocados por las enzimas de masticación de ARN naturales que casi inevitablemente contaminan tales experimentos y destruyen rápidamente los ARN normales.
Esta misma resistencia a la degradación “podría abrir la puerta a nuevos tipos de diagnósticos y otras aplicaciones”, incluidos nuevos fármacos, dice Michael Jewett, químico y experto en ribosomas de la Universidad Northwestern. Por ejemplo, Xu y Zhu también usaron su enzima de imagen especular para fabricar sensores de ARN estables llamados ribointerruptores que podrían usarse para detectar moléculas asociadas con enfermedades, así como ARN largos estables que podrían usarse para almacenar datos digitales. Otros investigadores han demostrado que las versiones de imagen especular de cadenas cortas de ADN y ARN llamadas aptámeros pueden servir como potentes candidatos a fármacos que evaden las enzimas degradantes y el sistema inmunitario, que destruyen la mayoría de los candidatos a fármacos aptámeros convencionales.
Sin embargo, explotar esta estabilidad de manera más amplia no sería tan simple como crear copias especulares de medicamentos existentes, ya que tales compuestos, como guantes en las manos equivocadas, ya no coincidirían con la quiralidad de sus objetivos previstos en el cuerpo. En cambio, los investigadores probablemente tendrían que examinar un gran número de candidatos a fármacos de imagen especular para encontrar los que funcionan.
Pero Jewett y otros dicen que el nuevo trabajo podría ayudar en ese esfuerzo, porque sienta las bases para hacer ribosomas funcionales a imagen especular. Eso podría permitir a las compañías farmacéuticas crear más fácilmente cadenas de aminoácidos o péptidos de imagen especular, dice Jewett. Debido a que los péptidos se basan en bloques de construcción de 20 aminoácidos, en lugar de solo los cuatro ácidos nucleicos que componen los aptámeros, ofrecen una mayor diversidad química y potencialmente más buenos candidatos a fármacos.
Ahora, Zhu y su equipo necesitan hacer los componentes restantes de un ribosoma de imagen especular. Los tres fragmentos de ARN que sintetizaron constituyen aproximadamente dos tercios de la masa total de un ribosoma. Lo que queda son las 54 proteínas ribosómicas y varias proteínas que trabajan en conjunto con el ribosoma, todas las cuales son más pequeñas y, por lo tanto, probablemente más fáciles de sintetizar. Entonces la pregunta es si el kit completo de piezas se ensamblará en un ribosoma.
Incluso si lo hacen, las máquinas moleculares resultantes aún podrían no ser funcionales, advierte George Church, biólogo sintético de la Universidad de Harvard, quien dirige uno de los pocos otros grupos en todo el mundo que trabajan en enfoques de la vida de imagen especular. Para producir proteínas en masa, los ribosomas deben trabajar en conjunto con un conjunto de proteínas auxiliares adicionales. Para hacer que esto funcione dentro de una célula viva, Church cree que será necesario reescribir el código genético de un organismo para que el ribosoma diseñado pueda reconocer todas esas proteínas, particularmente los 20 que transportan aminoácidos para construir nuevas proteínas. El grupo de Church está trabajando en esto. “Es muy desafiante”, dice.
Pero si todo sale bien, los investigadores, y la vida, finalmente podrán entrar en un mundo de espejo.