Investigadores de la Universidad de Ciencias de la Salud de Arizona identificaron una nueva forma de hacer que los opioides sean más seguros, aumentando las propiedades analgésicas de los opioides y disminuyendo los efectos secundarios no deseados a través de la inhibición espinal de una isoforma de la proteína de choque térmico 90.
Los opioides son el tratamiento de referencia para el dolor crónico, pero tienen una serie de efectos secundarios negativos, como estreñimiento, potencial de adicción y depresión respiratoria que puede provocar la muerte. Este estudio, publicado en Informes científicosofrece una nueva forma potencial de tratar el dolor agudo y crónico al reducir la cantidad de opioide necesaria para aliviar el dolor y al mismo tiempo reducir su potencial de adicción.
«Hemos estado investigando el papel de la proteína de choque térmico 90 en la regulación de la señalización de opioides en la médula espinal durante algún tiempo», dijo John Streicher, PhD, miembro del Centro Integral para el Dolor y la Adicción en UArizona Health Sciences y profesor en la Facultad de Medicina, Departamento de Farmacología de Tucson. «Este estudio proporciona una prueba de principio de que los inhibidores de la isoforma Hsp90 son eficaces para mejorar el alivio del dolor de los opioides y reducir los efectos secundarios. Este es el vínculo crítico que hace que nuestro trabajo sea relevante desde el punto de vista translacional, lo que nos da un camino claro para desarrollar un nuevo fármaco que podría beneficiar a millones de personas que viven con dolor crónico».
La proteína de choque térmico 90 es una proteína chaperona que ayuda a que funcionen otras proteínas, incluidas las que promueven el crecimiento de tumores. Se ha estudiado principalmente en el contexto del cáncer. Streicher lidera un esfuerzo a largo plazo para investigar su papel en la activación de los receptores opioides y el alivio del dolor.
Las investigaciones anteriores de Streicher demostraron que la proteína de choque térmico 90 actuaba sobre los receptores opioides del cerebro de forma diferente que en la médula espinal. La inhibición de la Hsp90 en el cerebro bloqueaba las propiedades analgésicas de la morfina, lo que significa que el opioide perdía su capacidad para reducir la sensación de dolor. Pero la inhibición de la Hsp90 en la médula espinal amplificaba los efectos analgésicos de la morfina.
Basándose en esa investigación, el equipo probó inhibidores no selectivos de Hsp90 en modelos de ratones y observó un aumento de dos a cuatro veces en la potencia del alivio del dolor proporcionado por la morfina. Al mismo tiempo, se redujo la tolerancia y se revirtió la tolerancia establecida. La tolerancia es una condición en la que el cuerpo se acostumbra a un medicamento de modo que se necesita más medicamento o un medicamento diferente para lograr la misma respuesta.
Sin embargo, los primeros estudios centrados en el cáncer descubrieron que los inhibidores no selectivos de la Hsp90 pueden causar efectos secundarios graves, incluida la degeneración macular. La solución de Streicher fue actuar sobre isoformas individuales de la Hsp90, de las que hay cuatro.
«Las isoformas son versiones diferentes de lo mismo, como los paquetes de equipamiento de un coche», dijo Streicher. «Son todas ligeramente diferentes y tienen funciones similares, pero no idénticas. Por lo tanto, estas cuatro isoformas de Hsp90 son cuatro proteínas a las que podemos dirigirnos individualmente».
Al utilizar inhibidores selectivos para atacar cada isoforma, pudieron identificar y aislar las isoformas que están activas en la médula espinal de la Hsp90-alfa, que está activa en el cerebro. Informes recientes han vinculado la Hsp90-alfa con el grave efecto secundario de la degeneración de la retina.
«Tomamos inhibidores seleccionados por isoformas que obtuvimos de nuestro colaborador, el Dr. Brian Blagg, de la Universidad de Notre Dame, y se los administramos a ratones por vía intravenosa», dijo Streicher. «Descubrimos que se pueden administrar estos inhibidores selectivos por isoformas por vía traducible y obtener los beneficios. El alivio del dolor aumenta y los efectos secundarios disminuyen, y presumiblemente vamos a evitar algunos de esos efectos secundarios desagradables de los inhibidores no selectivos de Hsp90».
Los hallazgos sugieren que los inhibidores selectivos de Hsp90 podrían utilizarse como parte de un plan de reducción de dosis junto con la terapia con opioides prescrita por un médico para el dolor crónico. El objetivo es que los médicos puedan recetar cantidades menores de opioides que proporcionen a los pacientes los mismos beneficios para aliviar el dolor y menos efectos secundarios negativos.
«Lo que estoy imaginando es que se le administraría una pastilla que sería una terapia combinada de un opioide con uno de estos inhibidores de isoformas», dijo Streicher. «La adición de ese inhibidor de Hsp90 haría que el opioide fuera mejor, aumentaría la eficacia del alivio del dolor y disminuiría los efectos secundarios».
Streicher y su equipo están trabajando para optimizar los inhibidores selectivos de Hsp90 para producir un fármaco estable que pueda tomarse por vía oral.
«La investigación del Dr. Streicher es un excelente ejemplo de la ciencia innovadora y traslacional que se necesita para transformar la atención médica para el dolor y la adicción», dijo Todd Vanderah, PhD, director del Centro Integral para el Dolor y la Adicción, Profesor Regente y jefe del Departamento de Farmacología. «Este estudio es un paso importante hacia el desarrollo de una nueva terapia basada en evidencia que proporcionará mejores opciones de tratamiento con menos efectos secundarios disruptivos, lo que permitirá que las personas con dolor crónico puedan prosperar».
El equipo de investigación incluyó a cuatro coautores principales: David Duron, PhD, JD, ex candidato a doctorado en el Laboratorio Streicher; Parthasaradhireddy Tanguturi, PhD, investigador/científico en el Departamento de Farmacología; el ex candidato a doctorado Christopher Campbell, PhD; y Kerry Chou, ex estudiante de pregrado en la Facultad de Enfermería de la UArizona. Otros coautores incluyeron a Paul Bejarano y las ex candidatas a doctorado Katherin Gabriel, PhD, y Jessica Bowden, DVM, PhD, todas del Departamento de Farmacología; Sanket Mishra, PhD, Christopher Brackett, PhD, y Brian Blagg, PhD, del Departamento de Química y Bioquímica en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Notre Dame; y Deborah Barlow y Karen Houseknecht, PhD, del Departamento de Ciencias Biomédicas en la Facultad de Medicina Osteopática de la Universidad de Nueva Inglaterra.