Las mutaciones genéticas pueden ser benignas o cancerosas. Nuevo método para diferenciarlos podría conducir a mejores tratamientos

La mayoría de aproximadamente 40 billones de células de tu cuerpo tienen copias casi idénticas de tu genoma: el ADN heredado de tus padres, que contiene instrucciones para todo, desde convertir alimentos en energía hasta combatir infecciones. Las células sanas se vuelven cancerosas a través de mutaciones dañinas en el genoma. Si el genoma de una célula es dañado por la luz ultravioleta, por ejemplo, puede resultar en mutaciones que le indiquen a la célula que crezca sin control y forme un tumor.

Identificar los cambios genéticos que hacen que las células sanas se vuelvan malignas puede ayudar a los médicos a seleccionar terapias que se dirigen específicamente al tumor. Por ejemplo, alrededor del 25% de los cánceres de mama son HER2 positivo, lo que significa que las células de este tipo de tumor tienen mutaciones que hacen que produzcan más cantidad de una proteína llamada HER2 que les ayuda a crecer. tratamientos que objetivo específico HER2 ha aumentado drásticamente las tasas de supervivencia para este tipo de cáncer de mama.

Los científicos ahora pueden leer fácilmente el ADN celular para identificar mutaciones. El desafío es que el genoma humano es masivo y las mutaciones son una parte normal de la evolución. El genoma humano es suficiente para llenar un libro de 1,2 millones de páginasy dos personas cualesquiera pueden tener aproximadamente 3 millones de diferencias genéticas. Encontrar una mutación causante de cáncer en un tumor es como encontrar una aguja en un montón de agujas.

soy un científico de la computación que explora grandes y complejos conjuntos de datos genéticos para responder preguntas fundamentales sobre biología y enfermedades. Mi equipo de investigación y yo publicó recientemente un estudio utilizando el ADN de miles de personas sanas para ayudar a identificar las mutaciones que causan enfermedades mediante el uso del principio de la selección natural.

Uso de big data para encontrar mutaciones cancerosas

Al determinar qué tipo de mutación de cáncer tiene un paciente, el estándar de oro es comparar dos muestras del paciente: uno del tumor y otro del tejido sano (típicamente sangre). Dado que ambas muestras procedían de la misma persona, la mayor parte de su ADN es idéntico; centrarse solo en las regiones genéticas que difieren entre sí reduce drásticamente la ubicación de una posible mutación que causa cáncer.

El problema es que no siempre se obtiene tejido sano de los pacientes, por razones que van desde los costos clínicos hasta los estrechos protocolos de investigación.

Una forma de evitar esto es mirar las bases de datos públicas masivas de ADN. Dado que las mutaciones que provocan cáncer son perjudiciales para la supervivencia, la selección natural tiende a eliminarlas con el tiempo en generaciones sucesivas. De todas las mutaciones en un tumor, las que ocurren con menos frecuencia en una población determinada tienen más probabilidades de ser dañinas que los cambios que comparten muchas personas. Por contar la frecuencia con la que ocurre una mutación en estas bases de datos, los investigadores pueden distinguir entre cambios genéticos que son comunes y probablemente benignos y aquellos que son raros y potencialmente cancerosos.

Dado el poder de este enfoque, ha habido un aumento reciente de proyectos para recopilar y compartir las secuencias de ADN de cientos a miles de personas. Estos proyectos incluyen el Proyecto 1000 Genomas, Proyecto de diversidad del genoma de Simons, GnomAD y Todos nosotros. Probablemente habrá muchos más en el futuro.

Estimar la probabilidad de que una mutación cause una enfermedad por la frecuencia con la que aparece en un genoma es común para pequeños cambios genéticos llamados variantes de un solo nucleótido (SNV). Los SNV afectan solo una posición en el 3 mil millones de neuclotidos Genoma humano. Podría, por ejemplo, cambiar una timina T por una citosina C.

La mayoría de los investigadores y patólogos clínicos utilizan un catálogo de variantes que se han detectado en miles de muestras. Si una SNV identificada en un tumor no figura en el catálogo, podemos suponer que es rara y que posiblemente provoque cáncer. Esto funciona bien para los SNV porque la detección de estas mutaciones suele ser precisa, con pocos falsos negativos.

Sin embargo, este proceso se descompone por cambios genéticos en hebras más largas de ADN llamadas variantes estructurales (SV). Los SV son más complejos porque incluyen la adición, eliminación, inversión o duplicación de secuencias. En comparación con los SNV mucho más simples, los SV tienen mayores tasas de error en la detección. Los falsos negativos son relativamente frecuentes, lo que da como resultado catálogos incompletos que dificultan la comparación de mutaciones con ellos. Encontrar un SV tumoral que no esté incluido en un catálogo podría significar que es raro y un candidato que conduce al cáncer, o que se pasó por alto cuando se creó el catálogo.

Centrándose en la verificación

Mis colegas y yo resolvimos estos problemas pasando de un proceso centrado en la detección a uno que se centra en la verificación. La detección es difícil: requiere procesar datos complejos para determinar si hay suficiente evidencia para respaldar la existencia de una mutación. Por otro lado, la verificación limita la toma de decisiones solo a si la evidencia disponible respalda o no la existencia de un evento específico. En lugar de buscar una aguja en un montón de agujas, ahora simplemente estamos considerando si la aguja que tenemos es la que queremos.

nuestro método aprovecha esta estrategia al buscar a través de datos sin procesar de miles de muestras de ADN cualquier evidencia que respalde un SV específico. Además de los beneficios de eficiencia de solo observar los datos que acompañan a la variante objetivo, si no existe tal evidencia, podemos concluir con confianza que la variante objetivo es rara y potencialmente causante de enfermedades.

Usando nuestro método, escaneamos las SV identificadas en estudios de cáncer anteriores y descubrimos que miles de SV previamente asociadas con cánceres también aparecen en muestras sanas normales. Esto indica que es más probable que estas variantes sean secuencias heredadas benignas en lugar de las que causan enfermedades.

Lo que es más importante, nuestro método se desempeñó tan bien como la estrategia tradicional que requiere tanto muestras tumorales como sanas, lo que abre la puerta a la reducción de costos y al aumento de la accesibilidad al análisis de mutación del cáncer de alta calidad.

Mi equipo y yo estamos explorando expandir nuestras búsquedas para incluir grandes colecciones de tumores de diferentes tipos de cáncer, como el de mama y el de pulmón. Determinar de qué órgano se originó un tumor es fundamental para el pronóstico y el tratamiento porque puede indicar si el cáncer ha hecho metástasis o no. Debido a que la mayoría de los tumores tienen firmas mutacionales específicas, la recuperación de evidencia de un SV dentro de una muestra de tumor específica podría ayudar a identificar el tipo de tumor del paciente y conducir a un tratamiento más rápido.

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