Las regiones de control genómico inexploradas son la clave para encontrar las causas de las enfermedades raras

Los científicos han descubierto la causa de una condición rara dentro de una parte del genoma que ha sido en gran parte inexplorada en la genética médica. Un equipo de la Universidad de Exeter ha encontrado cambios genéticos en una región que controla la actividad del genoma, activando o desactivando genes, y al hacerlo han encontrado una clave que podría desbloquear otras causas de enfermedades raras.

El hallazgo, publicado en Genética de la Naturaleza, es un caso muy raro de una causa de enfermedad que solo resulta de cambios fuera del exoma, la región del genoma que codifica los genes. También es la primera vez que se demuestra que los cambios afectan un gen, conocido como HK1, que normalmente no tiene un papel en el tejido corporal relevante, en este caso, el páncreas.

Hasta ahora, los científicos normalmente han secuenciado la parte del genoma que describe el código genético de todos los genes en individuos con una enfermedad rara. Lo hacen buscando variantes en el ADN que afecten a una proteína que se sabe que tiene un papel importante en el órgano relevante para la enfermedad. Un buen ejemplo se observa en la diabetes neonatal, donde las variantes genéticas interrumpen la función de la proteína pancreática insulina, provocando niveles elevados de azúcar en la sangre.

El equipo de la Universidad de Exeter en busca de una causa genética del hiperinsulinismo congénito tomó un camino más complejo. A diferencia de la diabetes, esta afección hace que los bebés secreten demasiada insulina del páncreas. Eso significa que los bebés pueden nacer muy grandes y sufrir problemas asociados con niveles bajos de azúcar en la sangre. Si la afección no se trata adecuadamente, el cerebro puede quedar privado de combustibles vitales, lo que puede causar dificultades de aprendizaje o incluso la muerte.

Hasta ahora, los científicos no han podido encontrar la causa genética de la afección en hasta la mitad de los bebés con hiperinsulinismo congénito, una de las razones por las que los tratamientos son escasos. Los medicamentos limitados disponibles a menudo no funcionan, lo que a veces significa que el paciente tiene que soportar que le extirpen el páncreas. Esto a menudo no cura la enfermedad o, en algunos casos, puede causar diabetes.

Ahora, un equipo dirigido por la Dra. Sarah Flanagan, de la Universidad de Exeter, ha abierto nuevos caminos, brindando respuestas para las familias y desbloqueando una nueva forma de investigar las causas de muchas enfermedades raras esquivas.

El Dr. Flanagan explicó: «Realmente hemos luchado para averiguar qué está pasando en este 50 por ciento de los bebés sin una causa genética conocida de hiperinsulinismo congénito. Hemos estado buscando defectos en los genes durante años, pero seguía siendo frustrantemente difícil de alcanzar. «

El uso de tecnología de punta permitió al equipo secuenciar los genomas de 17 personas con hiperinsulinismo congénito con una causa inexplicable, revelando una revelación: las variantes genéticas que causaban la enfermedad no ocurrieron dentro de una proteína sino dentro de un ‘regulador’. interruptor’ que es importante para activar y desactivar una proteína en el páncreas.

El impacto de las variantes genéticas fue que HK1 se activaba en el páncreas de pacientes con hiperinsulinismo congénito. El gen, que conduce a la producción de insulina incluso cuando los niveles de azúcar en la sangre son bajos, generalmente está desactivado en el páncreas. Pero el equipo descubrió que estaba activo, lo que significa que estaba trabajando para reducir el azúcar en la sangre a niveles peligrosos. El estudio de una colección única de tejido pancreático confirmó esta hipótesis.

«Es increíblemente importante poder brindar respuestas a los padres que han estado desesperados por conocer la causa de la condición de su hijo», dijo el Dr. Flanagan. «Ahora que se han descubierto las variantes de HK1, la secuenciación rutinaria del genoma en niños enfermos sería el método perfecto para detectarlas en el diagnóstico clínico y permitir mejores resultados. Estos hallazgos también allanan el camino para mejorar el tratamiento de esta afección con el desarrollo de medicamentos que inhibir HK1 y, en consecuencia, la producción de insulina, siendo una posibilidad real».

«Aún más emocionante es el potencial de este enfoque para desbloquear las causas de otras condiciones genéticas. Ahora sabemos que necesitamos observar todo el genoma para encontrar cambios genéticos que puedan afectar los interruptores regulatorios. Necesitamos centrar nuestra atención específicamente en las proteínas que se apagan en el tejido del órgano relevante para la enfermedad y estudian cómo y por qué se apagan. Ese enfoque podría hacer avanzar rápidamente la genética y proporcionar respuestas y mejores tratamientos».

El artículo se titula «Variantes no codificantes que interrumpen un elemento regulador específico de tejido en HK1 causan hiperinsulinismo congénito», publicado en Genética de la Naturaleza.