Individuos con KCNK9 síndrome de impronta. A KCNK9 exones de codificación que muestran todas las variantes por el cambio de proteína predicho utilizando ProteinPaint (St. Jude Children’s Research Hospital). El número en el círculo representa el número de familias descritas con la variante, sin número = 1 familia. Las variantes publicadas anteriormente son grises. B Esquema de topología de la proteína TASK3 que muestra la ubicación de las variantes. C Conservación de residuos afectados por variantes. Las barras en la línea superior indican la posición de la variante. D Fotografías frontales y de perfil de personas con KCNK9 variantes. La edad en el momento de la fotografía es: P2.1: 1y 6 m, P3.1: 9y, P6.1: 10y 3 m, P7.1: 9y, P8.1: 1y 5 m, P9.1: 12y- 18 años, P9.2: 12 años-18 años, P12.1: 2 años 2 m; P13.1: 6 años 1 m, P15.1: 58 años, P16.1: 17 años, P18.1 (foto actualizada, Pt. 1, Graham et al. 2016): 6 años, P23.1: 1 año 3 m, P24. 1: izquierda 3 m, derecha 5y, P27.1: 6y 1 m, P27.2: 8y1m, P27.3: 28y, P29.1: 8y 1 m. y = años; m = meses. mi Análisis facial utilizando la aplicación Face2Gene Research (FDNA Inc. Boston, MA) de personas con KCNK9 síndrome de impronta (fotos frontales de P3.1, P6.1, P7.1, P8.1, P9.1, P12.1, P13.1, P16.1, P18.1, P19.1*, P20.1 *, P21.1*, 23.1, P24.1 (foto de 3 m), 25.1*, 27.1 y 29.1 en comparación con controles pareados por edad, sexo y etnia La comparación binaria agregada (AUC = área bajo la curva, ROC = característica operativa del receptor) demuestra una diferencia significativa entre las dos cohortes (PAGS <0,05). *fotos publicadas usadas. Crédito: Medicina Genómica (2022). DOI: 10.1186/s13073-022-01064-4
Un equipo colaborativo de científicos dirigido por el Centro de Medicina Individualizada de Mayo Clinic descubrió 15 mutaciones genéticas adicionales en el gen KCNK9 que causan un síndrome de desarrollo neurológico. Los síntomas del trastorno van desde la discapacidad motora y del habla hasta anomalías del comportamiento, discapacidad intelectual y rasgos faciales distintivos.
«Hasta ahora, solo se sabía que una alteración genética en el gen KCNK9 causaba el trastorno, llamada síndrome de impronta KCNK9. Nuestro estudio describe 15 nuevas alteraciones genéticas», dice Margot Cousin, Ph.D., investigadora de genómica traslacional en el Centro de Medicina individualizada y autor principal del estudio.
A través del nuevo estudio, que se publica en Medicina Genómica, 21 familias con una variante genética en KCNK9 recibieron un diagnóstico genético definitivo. Si bien no hay un tratamiento específico disponible para el síndrome de impronta KCNK9, la Dra. Cousin dice que el descubrimiento de su equipo podría guiar el desarrollo terapéutico.
«Ahora podemos proporcionar a más pacientes una respuesta a la causa raíz de su enfermedad, que es el primer paso más importante para encontrar una cura», dice el Dr. Cousin.
El gen KCNK9 proporciona instrucciones para producir una proteína de transporte especializada llamada TASK3, que regula la actividad de las neuronas en el cerebro. El síndrome de impronta KCNK9 ocurre cuando hay una mutación en la copia del gen heredado de la madre. El gen del padre siempre está silenciado.
Una variante patogénica en el gen KCNK9 altera el canal de la proteína TASK3, lo que interrumpe el desarrollo normal de las neuronas. Cuando el canal de la proteína TASK3 funciona correctamente, mantiene la capacidad de la célula para generar señales eléctricas y regular la actividad de las células.
Para el estudio, la Dra. Cousin y su equipo analizaron las variantes genéticas y los síntomas de la enfermedad, incluidas las características faciales únicas, de 47 personas con mutaciones en KCNK9 asociadas con el síndrome de impronta de KCNK9. Los participantes del estudio fueron reclutados de hospitales o clínicas de EE. UU., Reino Unido, Alemania, Italia, Francia, Países Bajos, Canadá y Singapur.
«Luego determinamos los efectos de las variantes genéticas en la proteína codificada por el gen KCNK9, el canal de potasio TASK3. Para hacer esto, usamos métodos basados en computadora y en células para medir los cambios en cómo funciona el canal TASK3 como resultado de cada variante», explica el Dr. Cousin. «Pudimos demostrar que estas mutaciones genéticas tienen efectos variados en la corriente que pasa por el canal TASK3, pero la mayoría alteran la forma en que el cuerpo regula la proteína del canal».
El Dr. Cousin dice que los avances en la secuenciación del genoma y la capacidad de interpretar enormes cantidades de datos generados con tecnologías multiómicas están acelerando los descubrimientos de genes que causan enfermedades. Las tecnologías ómicas incluyen la detección de genes, genómica; ARN mensajero, transcriptómica; proteínas, proteómica; y metabolitos, metabolómica.
«No hace mucho tiempo, el descubrimiento de una sola variante genética fue aclamado como un hito», dice el Dr. Cousin. «Ahora podemos iluminar un espectro de cambios genéticos en un gen para comprender completamente los mecanismos precisos de una enfermedad».
El Dr. Cousin enfatiza que con las tecnologías genómicas cada vez más utilizadas en la atención clínica, identificar la variación genética ya no es el cuello de botella.
«El desafío que queda es identificar individuos con variaciones genéticas y manifestaciones de enfermedades similares y luego resolver el mecanismo por el cual estos cambios genéticos causan enfermedades con experiencia multidisciplinaria», dice el Dr. Cousin.
Un sutil cambio genético da nuevas pistas sobre la epilepsia
Margot A. Cousin et al, Ganancia y pérdida de la función del canal TASK3 y su regulación por una nueva variación causan el síndrome de impresión KCNK9, Medicina Genómica (2022). DOI: 10.1186/s13073-022-01064-4
Citación: Los científicos desentrañan el misterio de un raro trastorno del neurodesarrollo y brindan diagnósticos definitivos a 21 familias en todo el mundo (21 de junio de 2022) consultado el 21 de junio de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-06-scientists-unravel-mystery-rare-neurodevelopmental .html
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