Una empresa de California dice que puede descifrar casi todo el código de ADN de un embrión de días creado mediante fertilización in vitro (FIV), una hazaña desafiante debido al pequeño volumen de material genético disponible para el análisis. El avance depende de la secuenciación completa del ADN de ambos padres y la «reconstrucción» del genoma de un embrión con la ayuda de esos datos. Y la compañía sugiere que podría permitir pronosticar el riesgo de enfermedades comunes que se desarrollan décadas después. Actualmente, dicha predicción del riesgo genético se está probando en adultos y, a veces, se ofrece clínicamente. La idea de aplicarlo a embriones de FIV ha generado una intensa controversia científica y ética. Pero eso no ha impedido que la tecnología avance al galope.
Las afecciones cardíacas, las enfermedades autoinmunes, el cáncer y muchas otras dolencias de los adultos tienen orígenes complejos y, a menudo, misteriosos, alimentados por una combinación de influencias genéticas y ambientales. Cientos de variaciones en el genoma humano pueden aumentar o disminuir colectivamente el riesgo de una enfermedad en particular, a veces mucho. La predicción de la probabilidad de que una persona padezca una enfermedad específica mediante la combinación de esta variabilidad genética en lo que se denomina «puntuación de riesgo poligénico» sigue en estudio en adultos, en parte porque nuestra comprensión de cómo las variantes genéticas se unen para impulsar o proteger contra la enfermedad sigue siendo un trabajo en progreso. . En los embriones, es aún más difícil probar la precisión de una puntuación de riesgo, dicen los investigadores. “En última instancia, ¿cómo vamos a validar esto en embriones?” dice Norbert Gleicher, especialista en infertilidad del Centro de Reproducción Humana de la ciudad de Nueva York que no participó en la investigación. “Tendremos que esperar 40 o 50 años” para saber si una persona desarrolla las enfermedades para las que fue examinada como embrión.
Con las tecnologías actuales, es muy difícil secuenciar con precisión un genoma completo a partir de unas pocas células, aunque algunos lo han intentado con diferentes métodos. El nuevo trabajo sobre puntajes de riesgo poligénico para embriones de FIV es una «investigación exploratoria», dice Premal Shah, director ejecutivo de MyOme, la compañía que informa los resultados. Hoy en Medicina natural, el equipo de MyOme, dirigido por los científicos y cofundadores de la compañía Matthew Rabinowitz y Akash Kumar, junto con colegas en otros lugares, describe la creación de tales puntajes secuenciando primero los genomas de 10 pares de padres que ya se habían sometido a FIV y tuvieron bebés. Luego, los investigadores utilizaron los datos recopilados durante el proceso de FIV: los embriones de las parejas, 110 en total, se habían sometido a pruebas genéticas limitadas en ese momento, una especie de secuenciación puntual de células, llamadas mediciones de microarrays. Dicho análisis puede detectar una cantidad anormal de cromosomas, ciertas enfermedades genéticas y reordenamientos de grandes fragmentos de ADN, y se ha convertido en una parte cada vez más común del tratamiento de FIV en los Estados Unidos. Al combinar estos datos embrionarios irregulares con las secuencias genómicas parentales más completas y aplicar técnicas estadísticas y de genómica poblacional, los investigadores pudieron explicar la combinación de genes que se produce durante la reproducción y calcular qué cromosomas había transmitido cada padre a cada embrión. De esta forma, pudieron predecir gran parte del ADN de ese embrión.
Los investigadores tenían una forma práctica de ver si su reconstrucción era precisa: revisar los bebés de las parejas. Recolectaron muestras de frotis de las mejillas de los bebés y secuenciaron su genoma completo, tal como lo habían hecho con los padres. Luego compararon esa «secuencia verdadera» con el genoma reconstruido del embrión del que se originó el niño. La comparación reveló, esencialmente, una coincidencia: para un embrión de 3 días, al menos el 96 % del genoma reconstruido se alineó con las variantes genéticas heredadas en el bebé correspondiente; para un embrión de 5 días, era al menos el 98 %. (Debido a que gran parte del genoma humano es el mismo en todas las personas, los investigadores se centraron en la variabilidad del ADN que hizo que los padres y sus bebés fueran únicos).
“Lo que presentaron es un buen método para secuenciar los genomas de todos los embriones”, dice Shai Carmi, genetista estadístico de la Universidad Hebrea de Jerusalén. Tal logro “no es trivial”. Kumar espera que poder reconstruir la mayor parte del genoma de un embrión proporcione información mucho más allá de lo que ahora está disponible para las personas que se someten a FIV, para determinar las posibilidades de que una descendencia se mantenga saludable. “Ya no es suficiente concentrarse en un solo gen”, dice.
Una vez que tuvieron a mano los genomas de los embriones reconstruidos, los investigadores recurrieron a los datos publicados de grandes estudios genómicos de adultos con o sin enfermedades crónicas comunes y los modelos de puntuación de riesgo poligénico que se derivaron de esa información. Luego, MyOme aplicó esos modelos a los embriones, procesando puntajes de riesgo poligénico para 12 enfermedades, incluido el cáncer de mama, la enfermedad de las arterias coronarias y la diabetes tipo 2. El equipo también experimentó con la combinación de la secuencia embrionaria reconstruida de genes únicos, como BRCA1 y BRCA2que se sabe que aumentan drásticamente el riesgo de ciertas enfermedades, con puntajes de riesgo poligénico de un embrión para esa condición, en este caso, cáncer de mama.
“Estamos hablando de brindar información sobre los riesgos que preocupan a las personas: enfermedades cardíacas, cáncer, enfermedades autoinmunes”, dice Kumar, quien también es médico genetista pediátrico. Todavía ve pacientes y, a veces, se encuentra con la frustración de los padres que quieren evitar conferir un alto riesgo de enfermedades que corren en sus familias a sus hijos. Al mismo tiempo, Kumar enfatiza: “Esta es una nueva tecnología. Va a tener controversias y desafíos”.
De hecho, muchos investigadores dicen que es prematuro usar puntajes de riesgo poligénico para seleccionar qué embriones se transfieren. Dichos puntajes de riesgo son “principalmente una herramienta de investigación, incluso en adultos”, dice Barbara Koenig, antropóloga médica que trabaja en bioética en la Universidad de California, San Francisco. Ella está involucrada en un gran estudio llamado Mujeres informadas para la detección según las medidas de riesgo que ofrece a algunas mujeres puntajes de riesgo poligénico para el cáncer de mama junto con recomendaciones de detección. “Los puntajes se refinan constantemente, cada semana cambian”, dice Koenig. “Es como un objetivo en constante movimiento”.
Kumar y sus coautores reconocen las limitaciones de las puntuaciones, incluido que se basan en el ADN de poblaciones de ascendencia abrumadoramente europea y pueden ser menos precisas en otros grupos. Por eso, el equipo de MyOme no creó evaluaciones de riesgo de enfermedades para embriones cuyo genoma reflejaba al menos un 20 % de ascendencia asiática o africana. Incluso las tecnologías de matriz de ADN utilizadas para reconstruir los genomas embrionarios tienen un sesgo europeo, dice Genevieve Wojcik, epidemióloga genética de la Universidad Johns Hopkins, y pueden ser menos confiables para aquellos con ascendencia no europea. “Tienes una herramienta que no puede ser utilizada por una gran proporción de la población”, dice ella. Kumar dice que la compañía está trabajando para hacer que la tecnología sea más aplicable.
También hay otras preocupaciones. Aunque Carmi dice que la precisión de las puntuaciones de riesgo poligénico en adultos ha mejorado, se desconoce si las puntuaciones basadas en el ADN adulto y los datos de salud se traducen en embriones, en parte porque el medio ambiente puede desempeñar un papel importante en la configuración de los resultados. “Es difícil decir si esto será significativo”, dice Carmi. Él y sus colegas han visto esta limitación de cerca: han utilizado modelos informáticos para evaluar si la altura y el coeficiente intelectual se pueden aumentar seleccionando embriones utilizando puntuaciones de riesgo poligénico para cualquiera de los rasgos y descubrieron que, en general, no funciona. «Todavía nos falta mucho» cuando se trata de comprender la genética, incluso para rasgos altamente hereditarios como la altura, dice. Sin embargo, en otro trabajo de modelado por computadora, Carmi encontró ciertas enfermedades Las puntuaciones de riesgo poligénico en embriones pueden resultar útiles. Eso se debe a que, a diferencia de la altura, que abarca todo un espectro, los ataques cardíacos, por ejemplo, ocurren o no ocurren. Y reducir un poco el riesgo genético al implantar un embrión diferente, dice, puede ser suficiente para evitar ese resultado.
Pero como una pintura con solo una esquina visible, gran parte del genoma humano permanece envuelto, incluida la forma en que los genes interactúan entre sí y los múltiples efectos que puede tener un gen. Gleicher se preocupa por las consecuencias no deseadas de aplicar puntajes de riesgo poligénico a los embriones. “Puedes lograr la omisión de una enfermedad pero al mismo tiempo, al hacerlo, inducir otra enfermedad”. Por ejemplo, el modelado sugiere seleccionar un embrión con una una puntuación alta de riesgo poligénico para el logro educativo también podría aumentar su riesgo de trastorno bipolar. En diciembre de 2021, la Sociedad Europea de Genética Humana instó a no usar puntajes de riesgo poligénico para la selección de embriones—una posición firmemente respaldada por Gleicher, quien llama a tal práctica “poco ética”.
Aún así, algunas empresas y clínicas de fertilidad ya afirman pueden ayudar a los padres a seleccionar embriones para el coeficiente intelectual y el riesgo de diversas enfermedades. MyOme, mientras tanto, está aplicando los métodos de este último estudio a otro que está en curso, trabajando con clínicas de FIV y parejas que desean aprender puntajes de riesgo poligénico para sus embriones congelados. Las parejas pueden optar por decidir qué embriones implantar en función de esa información. “Cuando se presenta mucha información en este contexto, ¿va a proporcionar empoderamiento o simplemente va a confundir a los padres?” pregunta Kumar. Esa es una pregunta que espera que este estudio en curso pueda responder.
Kumar dice que es muy consciente de las críticas, incluido que las puntuaciones de riesgo poligénico pueden no ser precisas para los embriones. “Ese punto se escucha”, dice Kumar. “Nuestro enfoque es hacer esta investigación porque vemos promesas”.