Al estudiar las células de personas y ratones genéticamente modificados, los científicos de Johns Hopkins Medicine dicen que han descubierto una posible razón por la cual los pacientes con síndrome de Loeys-Dietz, un trastorno hereditario del tejido conectivo, son especialmente propensos a desarrollar aneurismas en la raíz de la aorta, la principal Arteria que transporta sangre desde el corazón al resto del cuerpo.

El síndrome de Loeys-Dietz afecta los sistemas craneofacial, esquelético, cutáneo, gastrointestinal y cardiovascular. Los aneurismas, una característica agresiva del síndrome de Loeys-Dietz que ocurre cuando el diámetro de un vaso sanguíneo crece un 50% más que su tamaño habitual, son agrandamientos abultados de una arteria que la predisponen a desgarros (disecciones) o rupturas potencialmente mortales. Aunque los pacientes con síndrome de Loeys-Dietz corren el riesgo de desarrollar aneurismas en todas las arterias, la base de la aorta más cercana al corazón es el sitio de mayor riesgo, afirman los investigadores.

Los hallazgos, publicado 20 de noviembre en Investigación cardiovascular de la naturalezaindican que las células del músculo liso vascular (las células musculares de las paredes de los vasos sanguíneos) en la raíz aórtica de ratones con este trastorno producen cantidades excesivas de la proteína crítica Gata4, lo que los hace susceptibles a los aneurismas.

Los ratones albergan una mutación genética en el gen Tgfbr1, uno de los siete genes que se sabe que están alterados en pacientes con síndrome de Loeys-Dietz. La mutación de TGFBR1 se observó previamente en pacientes con esta afección, «lo que aumenta la confianza en la relevancia de estos hallazgos para las personas con síndrome de Loeys-Dietz», dice Hal Dietz III, MD, profesor Victor A. McKusick de Medicina y Genética en el Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

La identificación de los factores de riesgo de aneurismas aórticos en pacientes de Loeys-Dietz ha sido un foco central de investigación, dice Elena MacFarlane, Ph.D., profesora asistente de medicina genética en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

«En muchos pacientes, la raíz aórtica es el canario de la mina de carbón, la primera zona de la aorta que se dilata, lo que indica que el vaso está perdiendo su integridad», dice MacFarlane. «Comprender qué lo hace vulnerable puede ayudarnos a comprender mejor cómo progresa el síndrome de Loeys-Dietz y, de esa manera, cómo se puede retardar o prevenir con tratamientos».

El síndrome de Loeys-Dietz fue identificado en 2005 por el entonces investigador de Johns Hopkins, Bart Loeys, MD, Ph.D., y Hal Dietz, quien dirige la investigación de Johns Hopkins sobre el síndrome de Marfan, un trastorno genético similar al síndrome de Loeys-Dietz. Las características del síndrome de Marfan fueron descritas sistemáticamente por el fallecido Victor McKusick, MD, reconocido como el padre de la genética humana como disciplina médica.

Se estima que el síndrome de Loeys-Dietz afecta a una de cada 50.000 personas, según un informe de Loeys y Dietz. Una de las clases de medicamentos disponibles para tratar a las personas con síndrome de Loeys-Dietz son los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA), que generalmente se usan para tratar la presión arterial alta. Los medicamentos suprimen la progresión de los aneurismas en modelos de ratón y en personas con síndrome de Marfan, reduciendo potencialmente el riesgo de desgarros vasculares, muerte prematura o la necesidad de cirugía.

«Los nuevos hallazgos podrían ayudarnos a comprender mejor por qué es probable que la raíz aórtica se dilate en pacientes con síndrome de Loeys-Dietz», afirma Dietz. «Nuestra investigación podría eventualmente ayudar a refinar las estrategias de tratamiento para esta afección y potencialmente para otros trastornos del tejido conectivo vascular».

Para comenzar el estudio actual, Emily Bramel, Ph.D., ahora becaria postdoctoral en el Broad Institute de Boston, analizó ratones que fueron modificados genéticamente para mostrar las características del síndrome de Loeys-Dietz, incluido el aneurisma de la raíz aórtica.

Bramel, que trabajó en el laboratorio de MacFarlane mientras era estudiante de posgrado en Johns Hopkins, comparó sus hallazgos en modelos de ratón con datos obtenidos del análisis de células aórticas recopiladas con permiso de personas con síndrome de Loeys-Dietz. Los datos fueron compartidos por los cirujanos cardíacos de la Universidad de Stanford, Albert Pedroza, MD, Ph.D., y Michael Fischbein, MD, Ph.D.

Esta comparación entre células aórticas de personas y ratones fue facilitada por una herramienta creada por la científica computacional de Johns Hopkins Genevieve Stein-O'Brien, Ph.D., MHS, que comparó patrones de expresión genética entre tejidos y especies.

«Encontramos que las células que expresaban altos niveles de Gata4 estaban presentes en mayor número en la raíz aórtica de ratones y humanos con síndrome de Loeys-Dietz, lo que plantea la cuestión de si esto contribuye a la vulnerabilidad a la formación de aneurismas», dice MacFarlane.

Las células del músculo liso con la mutación Tgfbr1 parecen ser incapaces de degradar adecuadamente el exceso de proteína Gata4, lo que resulta en su acumulación, dice MacFarlane. Si bien Gata4 es necesario para muchos procesos, los científicos dicen que demasiado Gata4 puede ser dañino porque produce niveles excesivos del receptor de angiotensina II, la molécula a la que apuntan los BRA.

Debido a que Gata4 es crucial para el desarrollo de sistemas en todo el cuerpo, MacFarlane dice que es poco probable que los medicamentos puedan alterar de manera segura la proteína directamente. Sin embargo, en estudios futuros, los científicos esperan saber por qué la mutación que causa el síndrome de Loeys-Dietz conduce a una acumulación de Gata4.

«El proceso que desencadena un exceso de Gata4 podría potencialmente ser el objetivo de un fármaco», afirma MacFarlane. «Sólo necesitamos entender cómo funciona».

Al estudiar las células de personas y ratones genéticamente modificados, los científicos de Johns Hopkins Medicine dicen que han descubierto una posible razón por la cual los pacientes con síndrome de Loeys-Dietz, un trastorno hereditario del tejido conectivo, son especialmente propensos a desarrollar aneurismas en la raíz de la aorta, la principal Arteria que transporta sangre desde el corazón al resto del cuerpo.

El síndrome de Loeys-Dietz afecta los sistemas craneofacial, esquelético, cutáneo, gastrointestinal y cardiovascular. Los aneurismas, una característica agresiva del síndrome de Loeys-Dietz que ocurre cuando el diámetro de un vaso sanguíneo crece un 50% más que su tamaño habitual, son agrandamientos abultados de una arteria que la predisponen a desgarros (disecciones) o rupturas potencialmente mortales. Aunque los pacientes con síndrome de Loeys-Dietz corren el riesgo de desarrollar aneurismas en todas las arterias, la base de la aorta más cercana al corazón es el sitio de mayor riesgo, afirman los investigadores.

Los hallazgos, publicado 20 de noviembre en Investigación cardiovascular de la naturalezaindican que las células del músculo liso vascular (las células musculares de las paredes de los vasos sanguíneos) en la raíz aórtica de ratones con este trastorno producen cantidades excesivas de la proteína crítica Gata4, lo que los hace susceptibles a los aneurismas.

Los ratones albergan una mutación genética en el gen Tgfbr1, uno de los siete genes que se sabe que están alterados en pacientes con síndrome de Loeys-Dietz. La mutación de TGFBR1 se observó previamente en pacientes con esta afección, «lo que aumenta la confianza en la relevancia de estos hallazgos para las personas con síndrome de Loeys-Dietz», dice Hal Dietz III, MD, profesor Victor A. McKusick de Medicina y Genética en el Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

La identificación de los factores de riesgo de aneurismas aórticos en pacientes de Loeys-Dietz ha sido un foco central de investigación, dice Elena MacFarlane, Ph.D., profesora asistente de medicina genética en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.

«En muchos pacientes, la raíz aórtica es el canario de la mina de carbón, la primera zona de la aorta que se dilata, lo que indica que el vaso está perdiendo su integridad», dice MacFarlane. «Comprender qué lo hace vulnerable puede ayudarnos a comprender mejor cómo progresa el síndrome de Loeys-Dietz y, de esa manera, cómo se puede retardar o prevenir con tratamientos».

El síndrome de Loeys-Dietz fue identificado en 2005 por el entonces investigador de Johns Hopkins, Bart Loeys, MD, Ph.D., y Hal Dietz, quien dirige la investigación de Johns Hopkins sobre el síndrome de Marfan, un trastorno genético similar al síndrome de Loeys-Dietz. Las características del síndrome de Marfan fueron descritas sistemáticamente por el fallecido Victor McKusick, MD, reconocido como el padre de la genética humana como disciplina médica.

Se estima que el síndrome de Loeys-Dietz afecta a una de cada 50.000 personas, según un informe de Loeys y Dietz. Una de las clases de medicamentos disponibles para tratar a las personas con síndrome de Loeys-Dietz son los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA), que generalmente se usan para tratar la presión arterial alta. Los medicamentos suprimen la progresión de los aneurismas en modelos de ratón y en personas con síndrome de Marfan, reduciendo potencialmente el riesgo de desgarros vasculares, muerte prematura o la necesidad de cirugía.

«Los nuevos hallazgos podrían ayudarnos a comprender mejor por qué es probable que la raíz aórtica se dilate en pacientes con síndrome de Loeys-Dietz», afirma Dietz. «Nuestra investigación podría eventualmente ayudar a refinar las estrategias de tratamiento para esta afección y potencialmente para otros trastornos del tejido conectivo vascular».

Para comenzar el estudio actual, Emily Bramel, Ph.D., ahora becaria postdoctoral en el Broad Institute de Boston, analizó ratones que fueron modificados genéticamente para mostrar las características del síndrome de Loeys-Dietz, incluido el aneurisma de la raíz aórtica.

Bramel, que trabajó en el laboratorio de MacFarlane mientras era estudiante de posgrado en Johns Hopkins, comparó sus hallazgos en modelos de ratón con datos obtenidos del análisis de células aórticas recopiladas con permiso de personas con síndrome de Loeys-Dietz. Los datos fueron compartidos por los cirujanos cardíacos de la Universidad de Stanford, Albert Pedroza, MD, Ph.D., y Michael Fischbein, MD, Ph.D.

Esta comparación entre células aórticas de personas y ratones fue facilitada por una herramienta creada por la científica computacional de Johns Hopkins Genevieve Stein-O'Brien, Ph.D., MHS, que comparó patrones de expresión genética entre tejidos y especies.

«Encontramos que las células que expresaban altos niveles de Gata4 estaban presentes en mayor número en la raíz aórtica de ratones y humanos con síndrome de Loeys-Dietz, lo que plantea la cuestión de si esto contribuye a la vulnerabilidad a la formación de aneurismas», dice MacFarlane.

Las células del músculo liso con la mutación Tgfbr1 parecen ser incapaces de degradar adecuadamente el exceso de proteína Gata4, lo que resulta en su acumulación, dice MacFarlane. Si bien Gata4 es necesario para muchos procesos, los científicos dicen que demasiado Gata4 puede ser dañino porque produce niveles excesivos del receptor de angiotensina II, la molécula a la que apuntan los BRA.

Debido a que Gata4 es crucial para el desarrollo de sistemas en todo el cuerpo, MacFarlane dice que es poco probable que los medicamentos puedan alterar de manera segura la proteína directamente. Sin embargo, en estudios futuros, los científicos esperan saber por qué la mutación que causa el síndrome de Loeys-Dietz conduce a una acumulación de Gata4.

«El proceso que desencadena un exceso de Gata4 podría potencialmente ser el objetivo de un fármaco», afirma MacFarlane. «Sólo necesitamos entender cómo funciona».