Los efectos de las drogas de la ketamina en ratones pueden depender del sexo del experimentador humano

Muchos investigadores que trabajan con ratones pueden decirle que los ratones se comportan de manera diferente dependiendo de quién los esté manipulando. Los informes anecdóticos y algunos informes científicos existentes indican que los ratones tienden a ser más temerosos y tensos con los hombres, y relajados y cómodos con las mujeres. Sin embargo, si este comportamiento realmente afecta los resultados de la investigación, sigue siendo una especie de elefante en la habitación que no muchas personas parecen querer abordar.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (UMSOM) han demostrado que los ratones responden más a los efectos antidepresivos del fármaco ketamina cuando es administrado por hombres y no por mujeres. El grupo demostró que la respuesta de los ratones detectada en una región específica de su cerebro por el manejo por parte de un hombre es esencial para que funcione el efecto de la ketamina. Luego, los investigadores identificaron el mecanismo detrás de esta respuesta.

Los investigadores dicen que si bien la influencia del sexo del científico que administra ketamina no es directamente relevante para la respuesta humana a la ketamina, el mecanismo cerebral subyacente a sus hallazgos podría ayudar a determinar por qué algunas personas no responden a la terapia antidepresiva con ketamina y sugerir formas potencialmente hacer que esta terapia funcione mejor para aquellos pacientes que no responden bien.

Los hallazgos fueron publicados el 30 de agosto en Neurociencia de la naturaleza.

«Nuestros hallazgos en ratones sugieren que la activación de un circuito de estrés específico en el cerebro puede ser una forma de mejorar el tratamiento con ketamina. Pensamos que es posible que pueda proporcionar un efecto antidepresivo más sólido si combina la ketamina con la activación de esta región del cerebro , ya sea un fármaco que estimule este proceso en el cerebro o incluso algún tipo de factor estresante específico», dijo Todd Gould, MD, profesor de psiquiatría en la UMSOM.

El equipo del Dr. Gould notó anecdóticamente que los efectos similares a los antidepresivos de la ketamina solo parecían funcionar de manera constante cuando los investigadores masculinos administraban el tratamiento a ratones. El equipo se acercó a otros laboratorios que estudiaban las respuestas de los ratones a la ketamina, quienes informaron los mismos problemas, pero nadie había documentado sistemáticamente los fenómenos ni investigado la causa. En ese momento, la mayoría del equipo de la Dra. Gould eran mujeres, por lo que averiguar por qué los experimentos no funcionaron cuando los realizaron mujeres fue esencial para que el equipo obtuviera datos viables, de modo que pudieran seguir adelante con el proyecto.

Para investigar esto, comenzaron observando la preferencia de los ratones por estar cerca de camisetas o bastoncillos de algodón frotados en las muñecas, el codo o detrás de la oreja que provenía de hombres versus mujeres. Los ratones preferían pasar más tiempo con camisetas y bastoncillos de algodón que provenían de mujeres que de hombres. Cuando los investigadores usaron una sustancia química para bloquear el olor de los ratones, ya no prefirieron las camisetas de mujer ni los bastoncillos de algodón a los de hombre.

«En comparación con los humanos, el sentido del olfato de los ratones y su sensibilidad a las feromonas (hormonas en el aire) están más desarrollados, por lo que no sorprende que respondan de manera diferente a muchos olores, incluidos los de los hombres en comparación con las mujeres», dijo el Dr. Gould.

Luego, confirmaron los hallazgos anecdóticos originales con un experimento sistemático que utilizó a muchos investigadores para verificar que los ratones respondieron a la ketamina cuando los hombres la administraron, pero no las mujeres. Luego, los investigadores querían comprender el mecanismo detrás de por qué los ratones se comportan de esta manera. Los investigadores investigaron varios factores potencialmente involucrados en la mediación de la respuesta de la ketamina en ratones, pero finalmente se decidieron por uno: el factor liberador de corticotropina (CRF). El CRF se encuentra en una región del cerebro, conocida como hipocampo, responsable del aprendizaje y la memoria que anteriormente se había asociado con la depresión. Cuando los investigadores hicieron que las mujeres administraran ketamina junto con una inyección de CRF, los ratones finalmente respondieron a la ketamina como si estuvieran siendo tratados con un antidepresivo.

«Creemos que algunas personas pueden tener niveles más altos o más bajos de CRF, y creemos que las personas que no responden bien a la terapia antidepresiva con ketamina podrían responder si pudiéramos administrar el tratamiento con alguna sustancia química relacionada con CRF que podría inducir los efectos de la ketamina», dijo. Polymnia Georgiou, Ph.D., ex becaria postdoctoral en el laboratorio del Dr. Gould, quien dirigió el proyecto. «Alternativamente, normalmente vemos que los efectos antidepresivos de la ketamina duran de 1 a 3 días, pero con la administración de CRF, es posible que podamos extender los efectos para que duren más con CRF».

Mark T. Gladwin, MD, vicepresidente ejecutivo de Asuntos Médicos, UM Baltimore, y John Z. y Akiko K. Bowers, profesor distinguido y decano de la UMSOM, dijo: «Estos son hallazgos nuevos y emocionantes que subrayan la importancia de la investigación básica para sentar las bases para futuras innovaciones clínicas. Nuestros investigadores son líderes en el estudio de nuevos enfoques para el tratamiento de la depresión, como la ketamina. También encontraron una interacción inesperada entre el sexo de los ratones estudiados y el sexo del científico que administra los medicamentos. , destacando la importancia de evaluar los efectos inesperados de nuestros sistemas y enfoques experimentales».