Más de un tercio de los medicamentos aprobados por la FDA funcionan al dirigirse a un receptor acoplado a proteína G o GPCR. El cuerpo humano tiene más de 800 tipos de GPCR que brindan a las células información sobre el entorno externo para calibrar las respuestas. Los medicamentos que bloquean o activan los GPCR se usan para tratar una amplia variedad de enfermedades, como la hipertensión, el dolor y la inflamación. La mayoría de los medicamentos se unen al exterior del receptor, pero esto puede provocar efectos secundarios adversos, ya que los receptores a menudo se parecen entre sí.
En un nuevo estudio publicado en NaturalezaSivaraj Sivaramakrishnan, profesor de la Facultad de Ciencias Biológicas, junto con el estudiante de posgrado Fred Sadler y los coautores Michael Ritt y Yatharth Sharma, descubrieron el papel del tercer bucle intracelular en el mecanismo de señalización de GPCR, lo que sugiere la posibilidad de un mecanismo más específico enfoque para el descubrimiento de fármacos y un cambio de paradigma para nuevas terapias.
«Los medicamentos GPCR típicos actúan como interruptores de encendido o apagado para los resultados de señalización celular», dijo Sivaramakrishnan. «Los medicamentos que aprovechan el bucle de manera efectiva pueden actuar como reguladores de señal para controlar con mayor precisión las respuestas a los medicamentos».
Los autores desarrollaron nuevas herramientas bioquímicas y biofísicas, combinadas con mediciones computacionales de los colaboradores Ning Ma y Nagarajan Vaidehi en el Centro de Cáncer City of Hope. Rastrearon cómo el tercer bucle intracelular cambia de forma o conformación a través del proceso de señalización del receptor. En un gran avance para el campo, sus datos muestran que el bucle actúa como una especie de puerta para garantizar que los receptores activen el tipo correcto de señalización de proteína G con la intensidad adecuada.
«Una ventaja clave de este bucle es que es muy singular, incluso entre los receptores estrechamente relacionados, lo que lo convierte en un objetivo farmacológico excepcional», dijo Sadler. «El desarrollo de medicamentos a través de este mecanismo recién descubierto permitiría terapias mucho más específicas».
La financiación fue proporcionada por los Institutos Nacionales de Salud y la Escuela de Graduados de la Universidad de Minnesota.