Investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y otros han identificado un trastorno del desarrollo neurológico, causado por mutaciones en un solo gen, que afecta a decenas de miles de personas en todo el mundo. El trabajo, publicado en la edición en línea del 31 de mayo de Naturaleza Medicamento, se realizó en colaboración con colegas de la Universidad de Bristol, Reino Unido; KU Lovaina, Bélgica; y el NIHR BioResource, actualmente con sede en la Universidad de Cambridge, Reino Unido.
Los hallazgos mejorarán los servicios de diagnóstico clínico para pacientes con trastornos del desarrollo neurológico.
Mediante un riguroso análisis genético, los investigadores descubrieron que las mutaciones en un pequeño gen no codificante llamado RNU4-2 causar una colección de síntomas del desarrollo que no habían sido previamente vinculados a un trastorno genético distinto. Los genes no codificantes son partes del ADN que no producen proteínas. Los investigadores utilizaron datos de secuenciación del genoma completo en la Biblioteca Nacional de Investigación Genómica del Reino Unido para comparar la carga de variantes genéticas raras en 41.132 genes no codificantes entre 5.529 casos no relacionados con discapacidad intelectual y 46.401 controles no relacionados.
El descubrimiento es significativo, ya que representa una de las causas genéticas de un solo gen más comunes de tales trastornos, ocupando el segundo lugar después del síndrome de Rett entre los pacientes secuenciados por el Servicio de Medicina Genómica del Reino Unido. En particular, estas mutaciones suelen ser espontáneas y no hereditarias, lo que proporciona información importante sobre la naturaleza de la afección.
«Realizamos un gran análisis de asociación genética para identificar variantes raras en genes no codificantes que podrían ser responsables de trastornos del desarrollo neurológico», dice el primer autor del estudio, Daniel Greene, PhD, profesor asistente de genética y ciencias genómicas en Icahn Mount Sinai y visitante. en la Universidad de Cambridge. «Hoy en día, encontrar un solo gen que albergue variantes genéticas responsables de decenas de miles de pacientes con una enfermedad rara es excepcionalmente inusual. Nuestro descubrimiento eludió a los investigadores durante años debido a diversos desafíos analíticos y de secuenciación».
Más del 99 por ciento de los genes que se sabe que albergan mutaciones que causan trastornos del desarrollo neurológico codifican proteínas. Los investigadores plantearon la hipótesis de que los genes no codificantes, que no producen proteínas, también podrían albergar mutaciones que conduzcan a una discapacidad intelectual. Los trastornos del desarrollo neurológico, que a menudo aparecen antes de la escuela primaria, implican déficits de desarrollo que afectan el funcionamiento personal, social, académico u ocupacional. La discapacidad intelectual incluye específicamente limitaciones significativas en el funcionamiento intelectual (p. ej., aprendizaje, razonamiento, resolución de problemas) y comportamiento adaptativo (p. ej., habilidades sociales y prácticas).
«Los cambios genéticos que encontramos afectan a un gen muy corto, de sólo 141 unidades de largo, pero este gen desempeña un papel crucial en una función biológica básica de las células, llamada empalme de genes, que está presente en todos los animales, plantas y hongos», dice el senior El autor del estudio, Ernest Turro, PhD, profesor asociado de genética y ciencias genómicas en Icahn Mount Sinai y visitante de la Universidad de Cambridge. «La mayoría de las personas con un trastorno del neurodesarrollo no reciben un diagnóstico molecular después de las pruebas genéticas. Gracias a este estudio, decenas de miles de familias podrán ahora obtener un diagnóstico molecular para sus familiares afectados, poniendo fin a muchas odiseas diagnósticas. «
A continuación, los investigadores planean explorar experimentalmente los mecanismos moleculares subyacentes a este síndrome. Esta comprensión más profunda tiene como objetivo proporcionar conocimientos biológicos que algún día podrían conducir a intervenciones específicas.
«Lo que encontré sorprendente es cómo una causa tan común de un trastorno del desarrollo neurológico se ha pasado por alto en el campo porque nos hemos centrado en la codificación de genes», dice Heather Mefford, MD, PhD, del Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas Pediátricas de St. Jude Children’s Research Hospital, que no participó en la investigación. «El descubrimiento de este estudio de mutaciones en genes no codificantes, especialmente RNU4-2, destaca una causa importante y previamente pasada por alto. Subraya la necesidad de mirar más allá de las regiones codificantes, que podrían revelar muchas otras causas genéticas, abriendo nuevas posibilidades de diagnóstico y oportunidades de investigación. «.
El artículo se titula «Mutaciones en el gen U4 snRNA RNU4-2 «Causa uno de los trastornos monogénicos del neurodesarrollo más prevalentes».
Los autores restantes del artículo son Chantal Thys (KU Leuven, Bélgica); Ian R. Berry, MD (Universidad de Bristol, Reino Unido); Joanna Jarvis, MD (Hospital de Mujeres de Birmingham, Reino Unido); Els Ortibus, MD, PhD (KU Leuven, Bélgica); Andrew D. Mumford, MD (Universidad de Bristol, Reino Unido); y Kathleen Freson, PhD (KU Leuven, Bélgica).
El trabajo fue financiado, en parte, por los premios NIH R01HL161365 y R03HD111492.