Los investigadores revisan la droga potente como tratamiento prometedor para la leucemia aguda

Un equipo de investigadores del Instituto de Ciencias del Cáncer de Singapur (CSI Singapur) de la Universidad Nacional de Singapur, dirigido por el profesor asociado Takaomi Sanda y el Dr. Lim Fang Qi, ha insuflado nueva vida a un fármaco existente: combatir un tipo de cáncer de la sangre. llamada leucemia linfoblástica aguda de células T, o T-ALL.

La droga, llamada PIK-75, se descubrió inicialmente hace más de una década, pero se descartó en favor de otras más nuevas. Ahora, ha tenido un regreso que lo considera imperdible: los investigadores establecieron que el medicamento podría bloquear no solo una, sino dos vías cruciales de T-ALL que causan cáncer, lo que les permite desarrollar nuevos tratamientos que podrían detener la enfermedad de manera efectiva.

Afecta predominantemente a los niños, la LLA-T es agresiva y progresa rápidamente, afectando las células madre en la médula ósea que producen células T, que ayudan a mantener la capacidad de un individuo para combatir infecciones. La condición da como resultado la formación de células T inmaduras o mal desarrolladas que se acumulan y abruman a sus contrapartes normales, comprometiendo así la inmunidad del paciente. Muchos pacientes que se han recuperado previamente de la LLA-T pediátrica sufren una recaída y, en algunos casos, incluso no responden a la terapia de primera línea.

Matar dos pájaros de un tiro

«Las estrategias actuales de tratamiento del cáncer se centran principalmente en apuntar a una sola molécula específica de la enfermedad, como una oncoproteína», dijo el profesor asociado Sanda, autor principal del estudio. «Aprendimos que la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir y proliferar está respaldada y promovida por múltiples mecanismos, de los cuales identificar e inhibir solo uno a menudo no es suficiente para frenar la marcha de la enfermedad».

Con eso en mente, el equipo descubrió las vías subyacentes relevantes, de modo que se puedan implementar intervenciones médicas para destruir todas las rutas potenciales que la enfermedad puede tomar en su intento de propagarse por todo el cuerpo del paciente.

En T-ALL, los mecanismos que impulsan la progresión de la enfermedad se diferencian en anomalías «tipo A» y «tipo B». Un excelente ejemplo de lo primero es la sobreexpresión del factor de transcripción oncogénico TAL1, proteínas poderosas que sostienen la multiplicación de las células cancerosas y prevalecen en casi la mitad de todos los casos de LLA-T humana.

Por el contrario, el tipo B se caracteriza por la activación de una vía de señalización anormal, como la vía PI3K-AKT-PTEN, una serie de reacciones en las que un grupo de proteínas en una célula se unen para controlar la función de la célula y, en última instancia, promover la aparición de células cancerosas. Juntos, estos dos mecanismos trabajan juntos para apoyar la proliferación de células T-ALL malignas en pacientes.

En su estudio, los investigadores realizaron una prueba de detección de fármacos para buscar posibles candidatos que pudieran tratar la LLA-T. Entre aproximadamente 3000 compuestos, PIK-75 se destacó por mostrar la capacidad de bloquear la actividad del factor de transcripción TAL1, así como la vía de señalización PI3K-AKT-PTEN, lo que reduce en gran medida la capacidad de supervivencia de las células T-ALL.

Para sorpresa de los investigadores, PIK-75 se había promocionado originalmente como un inhibidor de la vía PI3K-AKT-PTEN hace 15 años, pero desde entonces ha quedado en el olvido a medida que surgen nuevos medicamentos.

«Al centrarnos en un mecanismo de ‘colaboración oncogénica’, demostramos la eficacia del nuevo compuesto terapéutico para inhibir la maquinaria oncogénica central, que incluye anomalías tanto de tipo A como de tipo B, que impulsa la progresión de T-ALL», explicó el profesor asociado Sanda. «PIK-75 produjo una fuerte citotoxicidad contra las células T-ALL en dosis bajas en comparación con estudios previos que involucraron otros tipos de medicamentos que requerían concentraciones más altas para inhibir su crecimiento».

Los esfuerzos del equipo son una contribución notable a la búsqueda de NUS de avances en la investigación en ciencia biomédica y medicina traslacional. Sus hallazgos fueron publicados en la revista científica hematologica el 8 de septiembre de 2022.

Mirando hacia el futuro a tratamientos más efectivos

Dado que el mecanismo de inhibición dual del nuevo fármaco es muy factible en un entorno clínico, los investigadores buscan ahora desarrollar un análogo soluble del fármaco, que actualmente se encuentra en una forma insoluble, para que finalmente pueda administrarse a los pacientes.

«Estamos profundizando en la patogenia de los cánceres para descubrir más conocimientos que salvan vidas», dijo el Dr. Lim. «También planeamos descubrir más fármacos novedosos que puedan inhibir de manera eficiente los mecanismos oncogénicos primarios de T-ALL».