El péptido Pal-DMPOP consta de un inhibidor peptídico de CD47/SIRPα, un inhibidor peptídico D de PD-1/PD-L1 y una cola de ácido palmítico conjugada en su terminal N a través de un enlazador PEG4. Este diseño hizo que este péptido fuera resistente a la proteólisis sérica y se acumulara en los tejidos tumorales. Puede bloquear CD47/SIRPα y PD-1/PD-L1 para mejorar la fagocitosis de macrófagos y bloquear PD-1/PD-L1 para restaurar la función de las células T. Crédito: ©Science China Press
El equipo del profesor Yanfeng Gao de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (Shenzhen) de la Universidad Sun Yat-sen ha diseñado y sintetizado Pal-DMPOP, un péptido quimérico que puede bloquear simultáneamente CD47/SIRPα y PD-1/PD-L1. Este péptido biespecífico provoca actividad antitumoral sinérgica al mejorar la fagocitosis de los macrófagos y activar CD8+ células T Los hallazgos se publican en la revista Ciencias China Ciencias de la vida.
Aunque se ha demostrado que la inhibición del punto de control inmunitario activa eficazmente la inmunidad antitumoral en varios tipos de tumores, solo un pequeño subconjunto de pacientes puede beneficiarse del bloqueo de PD-1/PD-L1. CD47 expresado en las células tumorales las protege de la fagocitosis a través de la interacción con SIRPα en los macrófagos, mientras que PD-L1 amortigua la destrucción de tumores mediada por células T.
Además, se informó que los macrófagos también pueden expresar PD-1 para mediar una señal de «no me comas» a través de la interacción con PD-L1 en las células tumorales. En comparación con los anticuerpos, los péptidos tienen una mejor capacidad de penetración en el tumor y son fáciles de sintetizar. Por lo tanto, el diseño de péptidos que bloquean el direccionamiento dual de PD-1/PD-L1 y CD47/SIRPα puede mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.
Pal-DMPOP (1 mg/kg, ip, diariamente) inhibe significativamente el crecimiento tumoral (A), no tiene impacto en el peso corporal (B), mejora el CD8+ Infiltración de células T (C) y su secreción de IFN-γ en el tejido tumoral (D). La infiltración de macrófagos intratumorales (CD45+CD11b+F480+) (E) y la relación M1/M2 (F) en el tejido tumoral estaban elevadas. Crédito: ©Science China Press
En este artículo, los autores diseñaron un péptido quimérico Pal-DMPOP. Consiste en el fragmento más pequeño del inhibidor peptídico D de PD-1/PD-L1 (OPBP-1) y el inhibidor peptídico optimizado de CD47/SIRPα (Pep-20). Además, la cola de ácido palmítico se modificó en su N-terminal para mejorar su capacidad antienzimática y su vida media in vivo.
El equipo de investigación verificó que Pal-DMPOP puede mejorar la fagocitosis de los macrófagos en las células tumorales y también puede restaurar el efecto asesino de CD8.+Células T sobre células tumorales in vitro. El efecto de la inmunoterapia tumoral in vivo se ha determinado en modelos de ratón MC38 y CT26. El volumen del tumor en el grupo de administración de Pal-DMPOP se reduce significativamente en comparación con el grupo de control, y Pal-DMPOP no tiene un efecto tóxico evidente en los ratones con tumores.
Más información:
Zheng Hu et al, Diseño de un nuevo péptido quimérico a través del bloqueo dual de CD47/SIRPα y PD-1/PD-L1 para inmunoterapia contra el cáncer, Ciencias China Ciencias de la vida (2023). DOI: 10.1007/s11427-022-2285-6
Citación: Los investigadores sintetizan un péptido quimérico que provoca actividad antitumoral para la inmunoterapia contra el cáncer (30 de junio de 2023) consultado el 2 de julio de 2023 en https://medicalxpress.com/news/2023-06-chimeric-peptide-elicits-antitumor-cancer.html
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