Los orgánulos autofágicos restringen el tamaño de la boca para regular la limpieza celular, revela un estudio

La autofagia, que literalmente significa «comerse a sí mismo», es un proceso de limpieza celular que mantiene nuestros cuerpos en buen orden, pero la autofagia excesiva puede ser demasiado buena.

Ahora, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias han revelado un dispositivo de control dietético, uno que evita que la boca de la maquinaria autofágica se abra demasiado, impidiéndole comer todo lo que ve. El estudio es publicado en Célula del desarrollo.

«El mecanismo que descubrimos permite que la autofagia devore tanto material dañado como sea necesario, pero no más», afirma el profesor Zvulun Elazar del Departamento de Ciencias Biomoleculares de Weizmann, que dirigió el equipo de investigación.

La especialidad de la autofagia es la eliminación de estructuras grandes, como agregados de proteínas dañados o fracciones de orgánulos. En situaciones extremas, como la inanición, puede degradar fragmentos de material celular aleatorio para proporcionar a la célula componentes esenciales para el mantenimiento adecuado de sus procesos vitales en curso.

Debido a que la autofagia es esencial para muchos sistemas corporales, particularmente para el mantenimiento de células de larga vida que ya no se dividen, como las neuronas, las fallas en este funcionamiento celular pueden conducir a una variedad de enfermedades. Se sabe que los defectos en la autofagia contribuyen, por ejemplo, a la muerte de neuronas en el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas.

También se cree que la disminución de la autofagia que se produce con la edad aumenta el riesgo de enfermedades, incluido el cáncer. Una mejor comprensión de los mecanismos que regulan la autofagia puede ayudar a desarrollar nuevas terapias, pero simplemente mejorar la autofagia puede no ser siempre la mejor solución.

«En el cáncer, por ejemplo, la autofagia es un arma de doble filo», explica Elazar. «La autofagia insuficiente conduce a la acumulación de radicales libres, que contribuyen al cáncer, pero luego los tumores cancerosos dependen de la autofagia para sobrevivir».

El nuevo estudio en el laboratorio de Elazar, dirigido por Ph.D. El estudiante Oren Shatz, buscó determinar cómo el cuerpo regula la autofagia. Dado que las necesidades de las células cambian constantemente, la maquinaria autofágica (un orgánulo llamado autofagosoma) se construye cada vez desde cero y se descompone una vez realizado su trabajo.

La membrana de la estructura precursora del autofagosoma, llamada fagóforo, envuelve el material que se va a eliminar y lo arrastra a un «basurero», el lisosoma, donde se degrada.

Algunos fagóforos tragan todo lo que se interpone en su camino de forma no selectiva. Para otros, comer es muy selectivo, en cuyo caso cuentan con la ayuda de proteínas que los alimentan con cuchara, guiando estructuras específicas hacia la boca.

Hasta ahora, la opinión aceptada era que en ambos casos, la boca del fagóforo se abre al máximo para engullir todo lo que necesita ser comido. Los hallazgos del estudio de Weizmann, realizado con levadura, sugieren que esta visión no se acerca en absoluto a los verdaderos hábitos alimentarios del autofagosoma promedio.

«Hemos descubierto un mecanismo que controla la apertura de la boca del fagóforo», dice Shatz. «Esto es especialmente crucial en el caso de la autofagia no selectiva, que es potencialmente peligrosa porque podría comerse por error toda la célula desde dentro».

El mecanismo recientemente revelado garantiza que en la autofagia no selectiva, el autofagosoma no pueda abrir las mandíbulas abiertas para tragar todo lo que encuentre a su paso. Más bien, a medida que la membrana comienza a construirse, el tamaño de su abertura se limita (lo que restringe lo que se puede tragar) incluso cuando la membrana misma continúa creciendo, expandiéndose hasta que se captura suficiente material para su eliminación.

Como resultado, contrariamente a la visión clásica, los fagóforos no tienen forma de taza de té (es decir, con una boca que ocupa toda su circunferencia), sino más bien de ánfora, una forma más familiar de los antiguos jarrones griegos, con una estrecha , borde en forma de cuello.

No importa cuán grande sea el «jarrón», la abertura permanece permanentemente estrecha hasta que el autofagosoma haya cumplido su deber y se rompa nuevamente. En otras palabras, más que un comensal glotón, el autofagosoma es un comensal delicado y la «comida» entra por difusión.

Los investigadores demostraron además que incluso en la autofagia selectiva, en la que las proteínas que seleccionan el material peligroso garantizan una precaución adicional, el fagoforo no abre la boca sin control. El tamaño de la apertura se regula mediante el mismo mecanismo, aunque acaba siendo más ancha que en el proceso no selectivo.

En última instancia, en ambos tipos de autofagia, selectiva o no, una vez que el orgánulo se ha saciado, este mecanismo se desmantela para que la abertura pueda cerrarse, sellando la membrana y permitiendo que el material deglutido sea digerido en su interior.

Shatz y sus colegas revelaron luego los detalles moleculares de este mecanismo de control. Se trata de dos complejos proteicos principales: uno llamado Atg24-Atg20, que agranda la abertura, y otro, Atg2-Atg18, que la hace más estrecha.

Se descubrió que la actividad de ambos complejos estaba coordinada a través de su interacción con PI3P, una sustancia química de señalización autofágica bien establecida: los dos complejos compiten por unirse a las moléculas de PI3P, que sirven como almohadillas adhesivas.

Una vez identificados estos actores principales, los científicos demostraron que podían manipularlos para ampliar o reducir el tamaño de la apertura del fagóforo según sea necesario.

Estas revelaciones fueron posibles gracias a una serie de avances sofisticados logrados en el curso del estudio. En particular, Shatz desarrolló formas de aumentar la actividad del complejo Atg24-Atg20 y reducir la actividad del complejo Atg2-Atg18, en lugar de sobreexpresar o anular completamente sus genes, como se hace comúnmente en la biología celular molecular.

Además, él y sus colegas desarrollaron una forma innovadora de marcar varias proteínas con diferentes colores dentro del mismo experimento.

Los hallazgos del estudio contribuyen a una comprensión profunda de la autofagia que en el futuro podría abrir el camino a aplicaciones médicas. «Si quieres reparar un coche, necesitas conocer sus piezas y saber exactamente qué hacen», dice Elazar. «De manera similar, necesitamos llegar a un conocimiento detallado de los mecanismos de autofagia para poder algún día ajustarlos a los niveles correctos en nuestros cuerpos».