Inmediatamente después del nacimiento, los bebés humanos comienzan a desarrollar un complejo entramado de microbios en el intestino. Conocido colectivamente como el microbioma intestinal, este ecosistema diverso consta de bacterias, arqueas, virus y hongos, que suman miles de millones. Todos tienen un papel importante que desempeñar en la salud y la enfermedad, y los investigadores se apresuran a comprender mejor sus enigmáticas actividades.
El profesor Lim es investigador en el Centro de Biodiseño para Microbiómica Fundamental y Aplicada. También es el investigador principal del Centro de Genómica Viral de ASU y profesor asistente en la Facultad de Ciencias de la Vida de ASU.
El estudio se realizó en colaboración con colegas de ASU e investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
Aunque el componente bacteriano del microbioma intestinal ha recibido una atención considerable por parte de la investigación, los virus que habitan en el intestino siguen siendo un reino mayormente oculto. La firma viral destacada en el estudio, junto con los cambios en las comunidades bacterianas intestinales, podría proporcionar una señal de advertencia temprana de que un bebé corre el riesgo de desarrollar NEC, lo que permite a los médicos tomar medidas de emergencia.
«Desde hace muchos años, se sospecha que el microbioma está implicado en esta enfermedad de rápido desarrollo», dice Lim. «Los estudios han demostrado que los cambios en el microbioma del intestino en estos bebés prematuros parecen predecir la progresión a la enfermedad NEC».
Sin embargo, descubrir los cambios microbianos específicos que conducen a la enfermedad ha sido un desafío y aún se desconoce el mecanismo preciso que causa la aflicción. El estudio actual es el primero en investigar exhaustivamente los cambios en el microbioma viral que parecen preparar el escenario para el desarrollo de NEC en bebés prematuros.
Nace un mundo microbiano
Los microbios comienzan a colonizar el intestino del bebé durante el nacimiento, cuando el bebé se encuentra con una variedad de microorganismos del tracto vaginal de su madre. A medida que el bebé succiona, recoge microbios adicionales de la piel de su madre, así como los que se han infiltrado en la leche materna.
El bebé adquirirá nuevos microbios de otros miembros de la familia y de otros miembros de la familia e incluso de las mascotas domésticas. Todos estos se incorporan al microbioma intestinal en desarrollo, compuesto por unos 20-100 mil millones de microbios.
Esta vasta comunidad microbiana dará forma a muchos aspectos de la salud de un individuo a lo largo de su vida. Como era de esperar, las alteraciones anormales en el microbioma intestinal pueden significar problemas graves y los bebés prematuros son particularmente vulnerables a tales alteraciones.
Antes de su tiempo
El nacimiento prematuro generalmente se refiere a los bebés que nacen después de menos de 37 semanas de embarazo. La condición parece estar en aumento, aunque las causas de esto no se entienden completamente. En muchos países de bajos ingresos, se han implicado factores como el VIH, las infecciones, la malaria y las altas tasas de embarazo adolescente.
En 2020, el parto prematuro afectó a 1 de cada 10 bebés nacidos en los Estados Unidos. Los bebés que nacen demasiado pronto (particularmente antes de las 32 semanas) tienen tasas más altas de muerte y discapacidad. Aquellos que sobreviven pueden experimentar problemas de salud duraderos, incluidas dificultades para alimentarse; problemas de respiración, visión y audición; y anomalías que incluyen retrasos en el desarrollo y parálisis cerebral.
Los bebés que nacen prematuramente también corren el riesgo de NEC. La enfermedad a menudo ataca repentinamente. Cuando los bebés nacen después de menos de 32 semanas de gestación, la incidencia de ECN osciló entre el 2 y el 7 % en los países de ingresos altos. La mortalidad entre los lactantes con enterocolitis necrosante oscila entre el 22 y el 38 %.
Una enfermedad sigilosa
Si bien rara vez ocurre en bebés nacidos a término, esta misteriosa enfermedad afecta a 1 de cada 1000 bebés prematuros. La condición ataca sin previo aviso y puede hacer que un bebé pase de una apariencia saludable a un estado grave de enfermedad en cuestión de horas. La enfermedad generalmente ocurre de dos a seis semanas después del nacimiento.
La enfermedad produce una inflamación severa del tejido intestinal, provocando su muerte. Tales afecciones se conocen como enfermedades necroinflamatorias. También se puede formar una perforación en el intestino, lo que permite que las bacterias se filtren al abdomen o al torrente sanguíneo. La secuencia de pasos que conducen a NEC sigue sin estar clara, aunque se cree que los factores de riesgo incluyen el uso prolongado de antibióticos en etapas tempranas de la vida y la alimentación con fórmula (además del parto prematuro).
Aunque los estudios han implicado fuertemente a los cambios en el microbioma intestinal como contribuyentes al desarrollo de NEC, ningún género bacteriano único se ha asociado consistentemente con la enfermedad.
Los bebés que sobreviven a la aflicción a menudo enfrentan problemas de salud de por vida, que pueden incluir discapacidades del neurodesarrollo y una afección conocida como síndrome del intestino corto.
El papel de los virus
En el estudio actual, se recolectaron 138 muestras de heces durante las primeras 11 semanas de vida. Las muestras procedían de 23 bebés prematuros en una unidad de cuidados intensivos neonatales en St. Louis, Missouri. Nueve de estos bebés desarrollaron NEC, mientras que 14, emparejados por peso y edad gestacional, no lo hicieron.
El estudio exploró las muestras usando metagenómica, un método de secuenciación que permite a los investigadores tomar muestras exhaustivas de genes de todos los organismos presentes en una muestra. Esto permite que los microbiólogos como Lim evalúen la diversidad bacteriana y detecten la abundancia microbiana en diversos entornos. La técnica también permite el estudio detallado de microorganismos que son difíciles o imposibles de cultivar en el laboratorio. (A principios de 2020, Lim usó la secuenciación metagenómica para sondear rápidamente el código de 30 000 letras del virus SARS CoV-2, identificando una mutación única).
El estudio demuestra que los bebés NEC mostraron una convergencia de firmas virales y bacterianas en el viroma intestinal. En particular, los bebés con NEC mostraron una diversidad reducida en la composición viral entre las comunidades en el intestino, una característica conocida como ?-diversidad. La disminución de la diversidad viral ? ocurrió durante un período de 10 días antes del inicio de NEC, proporcionando un biomarcador potencial, alertando a los médicos sobre el peligro inminente. Los hallazgos sugieren que el viroma en desarrollo contiene pistas vitales que se reflejan en la salud de los bebés prematuros.
horizontes microbianos
La investigación podría conducir no solo a un diagnóstico más rápido y mejores terapias para NEC, sino también para una amplia gama de enfermedades mediadas por el microbioma. Además, las terapias existentes dirigidas a modificar el microbioma intestinal, por ejemplo, la terapia de trasplante fecal, podrían mejorarse aún más haciendo un balance del componente viral.
El estudio demuestra que los constituyentes virales poco explorados del microbioma tienen mucho que enseñarnos y es casi seguro que juegan un papel importante no solo en la transición a ECN en bebés prematuros sino también en otras enfermedades. Con tecnologías de secuenciación nuevas y en rápida evolución, los investigadores pueden comenzar a extraer el viroma en busca de valiosos indicadores de diagnóstico de enfermedades y desarrollar terapias más efectivas.
Efrem Lim es el ganador de 2022 del Premio al Logro de Investigación de la Facultad de ASU, entregado en la celebración del Día del Fundador de la universidad el 17 de marzo.