Inspirándose en lo que pueden hacer las enzimas hepáticas humanas, los químicos de Scripps Research han desarrollado un nuevo conjunto de reacciones de síntesis orgánica catalizadas por cobre para construir y modificar productos farmacéuticos y otras moléculas. Se espera que las nuevas reacciones se utilicen ampliamente en el descubrimiento y optimización de fármacos, así como en otras industrias basadas en la química.
En su estudio, que se publicó inicialmente en una versión sin editar el 28 de marzo de 2024, en Naturaleza, los químicos demostraron que sus nuevos métodos pueden usarse para realizar dos modificaciones, llamadas deshidrogenaciones y lactonizaciones, en una amplia clase de compuestos de partida económicos. Las reacciones requieren sólo un catalizador simple a base de cobre, mientras que las reacciones relacionadas generalmente requieren métodos mucho más engorrosos y costosos, aunque este tipo específico de reacción antes era inaccesible mediante cualquier método de síntesis orgánica.
«Este nuevo enfoque de dos modos podría ser particularmente útil para modificaciones y diversificaciones en etapas tardías de productos naturales y moléculas de fármacos», dice el autor principal del estudio, Jin-Quan Yu, PhD, profesor de química Frank and Bertha Hupp y catedrático Bristol Myers Squibb. en Química en Scripps Research.
Los primeros autores del estudio fueron el investigador postdoctoral asociado Shupeng Zhou, PhD, y la estudiante de doctorado Annabel Zhang, PhD, ambos del laboratorio Yu durante el estudio.
El objetivo inicial de la investigación era encontrar un método nuevo y mejor para lo que los químicos llaman activación carbono-hidrógeno (CH), en la que un átomo de hidrógeno en la columna vertebral de carbono de un compuesto orgánico se desprende y se reemplaza con otra cosa: un valioso herramienta para la síntesis de fármacos.
En este caso, el laboratorio de Yu, que tiene un historial de innovaciones en la química de activación de CH, buscó una mejor manera de realizar activaciones de CH que reemplacen el hidrógeno con un átomo de oxígeno. Esta es una transformación común en la construcción o modificación de moléculas biológicamente activas, aunque los químicos no han tenido métodos de laboratorio para hacerlo que sean tan simples, directos y ampliamente útiles como les gustaría.
Yu y su equipo buscaron inspiración en la naturaleza, en particular en las enzimas citocromo P450, que se encuentran en la mayoría de los organismos vivos y ayudan a eliminar moléculas potencialmente tóxicas en el hígado humano. Las enzimas del citocromo P450 realizan reacciones de oxígeno por hidrógeno de manera muy eficiente. Algunas de estas enzimas tienen la capacidad adicional de catalizar un proceso diferente de eliminación de hidrógeno llamado deshidrogenación, que puede usarse para extraer hidrógenos de dos carbonos simultáneamente, permitiendo que otros átomos (o grupos de átomos) los reemplacen. Los químicos se propusieron el ambicioso objetivo de encontrar un método general de síntesis orgánica para realizar la reacción de oxigenación o deshidrogenación, como lo hacen estas versátiles enzimas «bimodales» en las células vivas.
Después de meses de experimentación, el equipo de Yu descubrió que, a través de transformaciones químicas similares a las realizadas por las enzimas bimodales del citocromo P450, podían producir eficientemente compuestos llamados amidas primarias insaturadas (una clase que incluye muchas moléculas de fármacos) mediante la deshidrogenación de compuestos iniciales económicos llamados metoxiamidas. Para el catalizador, sólo necesitaban fluoruro de cobre, también económico y fácil de usar.
Mientras los químicos exploraban la amplitud de su nuevo método de deshidrogenación utilizando diferentes compuestos de partida específicos, observaron trazas de un tipo de molécula llamada lactona, lo que indica que se había producido una reacción de oxigenación. Finalmente, pudieron determinar las condiciones de reacción que favorecían esta oxigenación o «lactonización» frente a la deshidrogenación. En otras palabras, al igual que las enzimas bimodales que los habían inspirado, pudieron controlar si su enfoque conducía por un camino de reacción u otro.
El equipo demostró la notable versatilidad de este conjunto de reacciones usándolo para modificar, mediante deshidrogenación o lactonización, o ambas, una amplia variedad de compuestos de partida, incluido el fármaco neurológico ácido valproico y el fármaco para reducir el colesterol gemfibrozilo. (Las modificaciones de moléculas complejas existentes para crear variantes potencialmente mejores son una técnica común de optimización y descubrimiento de fármacos).
Yu y su grupo están desarrollando actualmente un enfoque similar para producir y modificar compuestos relacionados con lactonas y amidas llamados lactamas, que incluyen algunos antibióticos.
«Ya hemos tenido mucho interés en este nuevo enfoque por parte de los químicos de la industria farmacéutica», dice Yu.
Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang y Jin-Quan Yu fueron coautores de «Deshidrogenación o lactonización catalizada por cobre de enlaces C (sp3) -H».
El apoyo a la investigación fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud (2R01GM084019).
