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Nuevas pistas sobre una grave enfermedad neurodegenerativa

Nuevas pistas sobre una grave enfermedad neurodegenerativa | Noticias de Buenaventura, Colombia y el Mundo

La demencia abarca una gama de condiciones neurodegenerativas que conducen a la pérdida de memoria y deficiencias cognitivas y afectan a unos 55 millones de personas en todo el mundo. Sin embargo, a pesar de su prevalencia, existen pocos tratamientos efectivos, en parte porque los científicos aún no entienden cómo surge exactamente la demencia a nivel celular y molecular.

Ahora, un equipo dirigido por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard y de la Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard ha logrado avances en el desentrañamiento del mecanismo subyacente a un tipo de demencia que ataca temprano en la vida.

En un estudio publicado el 7 de octubre en Comunicaciones de la naturalezalos investigadores descubrieron que una forma genética de demencia frontotemporal (FTD) está asociada con la acumulación de lípidos específicos en el cerebro, y esta acumulación resulta de una deficiencia de proteína que interfiere con el metabolismo celular.

Los resultados, basados ​​en experimentos en células cerebrales humanas y en modelos animales, brindan nuevos conocimientos sobre FTD que podrían informar el diseño de nuevas terapias. Además, los hallazgos resaltan un mecanismo de alteración metabólica que puede ser relevante en otras formas de neurodegeneración, dijeron los investigadores.

una caja negra

Hay varios tipos diferentes de demencia, cada uno con una genética complicada que involucra varias mutaciones. La FTD, caracterizada por una pérdida de células en los lóbulos frontal y temporal del cerebro, representa del 5 al 10 por ciento de los casos de demencia. A menudo diagnosticadas en pacientes entre 45 y 65 años, las formas genéticas tienden a agruparse en familias. Alrededor del 15 por ciento de las veces, la FTD está relacionada con una mutación específica en el gen GRN, que hace que las células cerebrales dejen de producir una proteína llamada progranulina.

Estudios anteriores han relacionado la progranulina con partes de la célula llamadas lisosomas, que son responsables de la limpieza y otras actividades metabólicas en las células. Sin embargo, «la función de la proteína, incluida su función en el lisosoma, se ha mantenido como una especie de caja negra», dijo el coautor principal Wade Harper, profesor Bert y Natalie Vallee de Patología Molecular en el Departamento de Biología Celular en el Instituto Blavatnik del HMS.

Harper colaboró ​​en el estudio con los coautores principales Tobias Walther y Robert Farese Jr., que eran profesores de biología celular en HMS y profesores de metabolismo molecular en Harvard Chan School cuando realizaron la investigación, así como con los autores principales Sebastian Boland, un ex becaria de investigación en Farese & Walther Lab, y Sharan Swarup, ex becaria de investigación en el laboratorio de Harper.

Los investigadores encontraron inicialmente que las líneas celulares humanas deficientes en progranulina y los cerebros de los ratones, así como las células cerebrales de los pacientes con FTD, tenían una acumulación de gangliósidos, lípidos que se encuentran comúnmente en todo el sistema nervioso.

A continuación, el equipo utilizó tecnología desarrollada recientemente para purificar lisosomas para analizar los tipos y cantidades de proteínas y lípidos presentes en su interior. Usando esta técnica, los científicos encontraron que los lisosomas en estas células y tejidos de cerebros con FTD tenían niveles reducidos de progranulina, así como niveles más bajos de lo normal de un lípido llamado BMP, que se requiere para descomponer los gangliósidos, los lípidos comúnmente encuentra en el sistema nervioso central. Sin embargo, cuando los investigadores agregaron BMP a las células, observaron que estas acumulaban niveles mucho más bajos de gangliósidos.

Juntos, los hallazgos sugieren que la progranulina en los lisosomas ayuda a mantener los niveles de BMP necesarios para evitar que los gangliósidos se acumulen en las células cerebrales, acumulación que puede contribuir a la DFT.

«Hemos descubierto un papel de la progranulina en el apoyo a la degradación adecuada de los gangliósidos», al mismo tiempo que demostramos que es posible corregir el problema, dijo Farese.

«La gente ya está trabajando en tratamientos que implican dar a los pacientes una fuente de progranulina, y nuestros resultados son consistentes con que ese enfoque sea potencialmente beneficioso desde el punto de vista terapéutico», añadió Walther. Además, puede ser posible desarrollar terapias que se centren en reemplazar BMP en lugar de progranulina, dijo, y así apuntar a una parte diferente del mecanismo.

Los investigadores también creen que un mecanismo similar basado en lisosomas podría ser relevante para las enfermedades neurodegenerativas más allá de la FTD, una idea que señalan que está ganando terreno rápidamente en el campo.

«El lisosoma puede ser una característica clave de muchos tipos de enfermedades neurodegenerativas, pero es probable que todas estas enfermedades se conecten con el lisosoma de diferentes maneras», dijo Harper. Por ejemplo, los científicos ya saben que una proteína implicada en una forma genética de la enfermedad de Parkinson controla aspectos de la función lisosomal. Se necesita más investigación, agregó Farese, para comprender con precisión cómo varios lípidos y proteínas interactúan con los lisosomas en el contexto de diferentes enfermedades neurodegenerativas.

Ahora, los investigadores están estudiando varios genes relacionados con la función lisosomal, incluidos genes asociados con enfermedades de almacenamiento lisosomal, para encontrar conexiones entre ellos. Una pregunta central que queda es cómo la progranulina eleva los niveles de BMP en el cerebro. Se necesitan estudios adicionales para dilucidar aún más los pasos del mecanismo que descubrió el equipo y para explicar cómo la acumulación de lípidos se traduce en deterioro cognitivo.

«Este estudio demuestra el poder de la colaboración y el seguimiento de la ciencia», dijo Walther. «Usando las herramientas correctas y haciendo las preguntas correctas y detalladas, a veces puedes descubrir cosas que son inesperadas».

Financiamiento y autoría

Otros autores incluyeron a Yohannes Ambaw, Pedro Malia, Ruth Richards, Alexander Fischer, Shubham Singh y Joao Paulo de HMS y Harvard Chan School; Geetika Aggarwal y Andrew Nguyen de la Facultad de Medicina de la Universidad de Saint Louis; Salvatore Spina, Alissa Nana, Lea Grinberg y William Seeley de la Universidad de California, San Francisco; Michal Surma y Christian Klose de Lipotype GmbH.

El estudio fue apoyado por el Proyecto Bluefield para curar la FTD, los Institutos Nacionales de Salud (R01NS083524; R01GM132129), Google Ventures, Third Rock Ventures, la iniciativa Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP-000282), los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y el Instituto Médico Howard Hughes.

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