Nuevos conocimientos sobre las interacciones de las vías metabólicas e inmunitarias en la obesidad

Las vías metabólicas e inmunitarias están altamente reguladas y entrelazadas por múltiples mecanismos que regulan la salud metabólica. La desregulación de estas vías es la base del desarrollo de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2), que se han vuelto prevalentes en todo el mundo en los últimos años.

Hasta el momento, los mecanismos moleculares de interacción de las vías metabólicas e inmunitarias no se comprenden por completo. Shuai Chen y Hong-Yu Wang, junto con los miembros del laboratorio Qi Wang y Ping Rong, intentaron determinar los mecanismos de interacción. Su trabajo es publicado En el diario Ciencia China Ciencias de la vida.

Como sensor de energía importante, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) puede responder al estado energético para mantener la homeostasis metabólica. El estado energético está asociado con la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los macrófagos, que se encuentran elevadas en la obesidad. Sin embargo, no está claro cómo se regula positivamente la producción de ROS en presencia de suficiente energía en los macrófagos.

La proteína activadora de la Rab-GTPasa (RabGAP) TBC1D1 es un sustrato para la AMPK. Estudios previos han demostrado que la AMPK quinasa puede regular la fosforilación de la serina-231 en la proteína TBC1D1, alterando así su actividad GAP.^S231A La mutación puede generar una señal simulada de energía suficiente. El grupo de investigación ha demostrado que el gen TBC1D1^S231A La mutación provoca obesidad, hiperglucemia, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, hígado graso no alcohólico y otras enfermedades metabólicas en ratones.

Aquí, el equipo descubrió que los niveles de ROS tanto en los macrófagos derivados de la médula ósea (BMDM) como en los macrófagos del tejido adiposo de TBC1D1^S231A Los ratones con TBC1D1 tenían niveles significativamente más altos que los de los ratones de tipo salvaje. Además, los macrófagos de TBC1D1^S231A Los ratones exhibieron polarización de macrófagos de tipo M1 (activados clásicamente).

Por el contrario, los niveles de ROS se redujeron significativamente tanto en los macrófagos de la médula ósea como en los macrófagos del tejido adiposo en los ratones knock out (KO) de TBC1D1 que eran más delgados que los controles WT. Los macrófagos de los ratones TBC1D1-KO mostraron polarización de macrófagos de tipo M2 (activados alternativamente).

Para establecer el papel de TBC1D1 en los macrófagos en la obesidad, el equipo llevó a cabo un experimento de transferencia de médula ósea. Médula ósea de TBC1D1^S231A Los ratones se trasplantaron a ratones de tipo salvaje y los ratones receptores desarrollaron obesidad. Estos datos sugieren que TBC1D1 es un regulador clave de la producción de especies reactivas de oxígeno y de los estados inflamatorios en los macrófagos que promueven la obesidad.

El equipo investigó luego cómo TBC1D1 regula la producción de ROS en los macrófagos. Descubrieron que TBC1D1 regulaba una pequeña proteína G, Rab8a, para controlar la producción de ROS en los macrófagos. La forma de Rab8a unida a GDP aumentó la producción de ROS en las células. Los ratones knock out de Rab8a específico de la médula ósea tenían un peso corporal más ligero con una polarización M1 reducida. Mecanísticamente, Rab8a unida a GDP interactuaba con la NADPH oxidasa NOX2 en los macrófagos para promover la producción de ROS. Estos datos sugieren que TBC1D1^S231A La mutación puede aumentar la producción de ROS al incrementar el Rab8a unido al GDP y, en consecuencia, provocar inflamación.

Para verificar aún más el papel de las ROS en la progresión de la obesidad en TBC1D1^S231A En ratones, el equipo utilizó un eliminador de ROS, TtSOD, que entró en el cuerpo a través del intestino y se dirigió específicamente a los macrófagos en el tejido adiposo. El tratamiento con TtSOD alivió la obesidad y la inflamación en el tejido adiposo de TBC1D1.^S231A ratones, y también mejoraron enfermedades metabólicas como hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia y resistencia a la insulina.

Además, el tratamiento con TtSOD también alivió la obesidad inducida por la dieta y los trastornos metabólicos asociados, como la hiperglucemia, la hipercolesterolemia y la resistencia a la insulina.

En resumen, este estudio esclarece un nuevo mecanismo regulador que rige la producción de ROS en los macrófagos en respuesta a la sobrecarga energética, en el que TBC1D1 y su diana dependiente, Rab8a, forman un complejo sensible a la energía con NOX2 para controlar la producción de ROS y la consiguiente inflamación. Estos hallazgos tienen implicaciones para el descubrimiento de fármacos para combatir la obesidad.