En un potencial cambio de juego para los pacientes con diabetes tipo 2, un equipo de investigadores del Instituto de Diabetes, Obesidad y Metabolismo (DOMI) de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai ha identificado un objetivo terapéutico para la preservación y regeneración de las células beta (células β) — células en el páncreas que producen y distribuyen insulina. El descubrimiento podría prevenir la resistencia a la insulina y, por lo tanto, tener beneficios significativos para millones de personas en todo el mundo. Los resultados del estudio fueron publicados en Comunicaciones de la naturaleza en julio.
Todas las formas principales de diabetes son causadas por una masa insuficiente de células β. Cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan en el cuerpo, como en respuesta a una dieta rica en grasas, las células β responden produciendo y liberando más insulina para controlar los niveles de glucosa en sangre. Pero la glucemia alta prolongada, conocida como hiperglucemia, puede afectar la capacidad de las células β para producir y secretar insulina. Esto da como resultado un círculo vicioso de niveles de glucosa cada vez mayores y una función de las células β cada vez menor, lo que lleva a la muerte de las células β, un fenómeno conocido como toxicidad por glucosa. Por lo tanto, la preservación y regeneración de las células β es un objetivo terapéutico para la diabetes.
El equipo de investigación de Mount Sinai encontró un mecanismo molecular que parece estar involucrado en la conservación y regeneración de las células β que involucra la proteína de unión al elemento de respuesta a los carbohidratos (ChREBP). Los investigadores demostraron que la producción de una isoforma hiperactiva de esta proteína, ChREBPβ, es necesaria para producir más células β en respuesta a una mayor demanda de insulina en el cuerpo debido a una dieta rica en grasas o una exposición significativa a la glucosa. Sin embargo, el aumento prolongado del metabolismo de la glucosa puede dar lugar a un círculo vicioso en el que se produce en exceso ChREBPβ, lo que da lugar a toxicidad por glucosa en las células β y su posterior muerte.
El equipo de investigación descubrió que era posible contrarrestar los efectos de ChREBPβ y la muerte de las células β que observaron aumentando la expresión de una forma alternativa de la proteína, ChREBP⍺, o activando el factor nuclear-eritroide factor 2 (Nrf2) — una proteína que protege a las células del daño oxidativo, en ratones y células β humanas, preservando así la masa de células β.
«Tradicionalmente, se pensaba que ChREBP era un mediador de la toxicidad de la glucosa, pero notamos que una forma, ChREBPa, parecía proteger a las células beta», dijo Donald Scott, PhD, profesor de medicina (endocrinología, diabetes y enfermedades óseas) en Icahn Mount Sinai. , y miembro de DOMI y del Instituto de Desarrollo y Salud Infantil de Mindich. «Mediante el uso de herramientas que desarrollamos que nos permitieron interrogar estas isoformas de forma independiente, descubrimos que ChREBPβ desempeña un papel clave en la destrucción gradual de las células β. Por lo tanto, creemos que es un marcador de hiperglucemia y toxicidad de la glucosa».
«Además, descubrimos que si elimina ChREBPβ o lo contrarresta farmacológicamente, puede mitigar los efectos de la toxicidad de la glucosa y proteger esas células. Este emocionante descubrimiento crea una oportunidad para desarrollar agentes terapéuticos que se dirijan a este mecanismo molecular, bloqueen de manera efectiva la producción de ChREBPβ y Por lo tanto, preservar la masa de células β Esto no solo abordaría el desafío que ha impulsado la investigación de la diabetes durante años, sino que también evitaría que los pacientes con diabetes tipo 2 se vuelvan dependientes de la insulina debido a la pérdida de masa de células β, lo que tendría un impacto significativo en los resultados. y calidad de vida».
Con base en estos hallazgos, el equipo de investigación está interesado en explorar el impacto de la sobreproducción de ChREBPβ en pacientes con diabetes tipo 1, que se diferencia de la diabetes tipo 2 en que el páncreas no produce insulina. El equipo también está interesado en buscar más mecanismos moleculares que tengan el potencial de bloquear la producción de ChREBPβ y así prevenir la toxicidad de la glucosa y la subsiguiente muerte de las células β. Además, hay planes para investigar si el círculo vicioso que se observó en este estudio ocurre en otros tejidos en los que se expresa ChREBPβ, como riñón, hígado y tejido adiposo, o cuerpo, grasa y, por lo tanto, podría contribuir a las complicaciones diabéticas.
«Este estudio fue posible al reunir toda la experiencia de DOMI en áreas como secuenciación de ARN, imágenes tridimensionales y bioinformática. Nuestros hallazgos brindan una base para preservar la masa de células β existente y para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos que tienen el potencial para prevenir con éxito que miles de pacientes con diabetes tipo 2 progresen hacia la dependencia de la insulina», dijo la autora principal del estudio, Liora S. Katz, PhD, Profesora Asistente de Medicina en Icahn Mount Sinai.
