Preguntas y respuestas: Cómo un banco de células madre ayuda a los científicos a comprender los trastornos psiquiátricos

Cuando Ralda Nehme, bióloga celular y neurocientífica, abrió su laboratorio en el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad del MIT y Harvard en 2018, se dio cuenta de que había un vacío en el campo. Era experta en cultivar células madre en el laboratorio, convertirlas en neuronas y usar esas células para estudiar los efectos de las mutaciones genéticas vinculadas a la esquizofrenia.

Pero pronto se dio cuenta de que para captar verdaderamente la complejidad de la enfermedad humana, necesitaría estudiar una gran cantidad de células de muchas personas con o sin la enfermedad y con diferentes antecedentes genéticos.

Para alcanzar este objetivo, Nehme y su laboratorio crearon el Centro Stanley de Recursos de Células Madre. Las células sanguíneas o cutáneas de donantes pueden tratarse con proteínas especiales para convertirlas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC), que el equipo de Nehme luego diferencia en cualquier tipo de célula del cuerpo humano, todas ellas con la composición genética del donante, incluidas las variantes genéticas que causan enfermedades.

Actualmente, el recurso contiene líneas celulares congeladas de alrededor de 1.000 donantes con una variedad de diagnósticos y antecedentes ancestrales, que los científicos pueden usar para generar diferentes tipos de células que modelen más fielmente la enfermedad humana que las líneas celulares animales.

Hablamos con Nehme sobre por qué estos modelos son particularmente útiles para estudiar afecciones psiquiátricas, consideraciones importantes para nuevas líneas celulares y sus esperanzas para el futuro en esta sesión de preguntas y respuestas.

¿Por qué son útiles las iPSC para estudiar enfermedades psiquiátricas?

En el caso de los trastornos psiquiátricos, es fundamental tener acceso a células humanas vivas que podamos manipular en la placa. El componente humano es importante porque debemos tener en cuenta el panorama genético. En un ratón, podemos manipular la expresión de un gen específico, pero normalmente no manipulamos la expresión de cientos o miles de genes a la vez.

Pero las células humanas incluyen ese trasfondo genético, que puede influir realmente en las enfermedades. Y si bien el tejido cerebral humano es valioso, a menudo tenemos un acceso limitado al tejido cerebral post mortem durante etapas específicas del desarrollo, y no podemos tratar el tejido post mortem con medicamentos o perturbaciones genéticas y estudiar cómo responden las células.

Por supuesto, las células madre no son perfectas y existen artefactos debido al cultivo. La gente dice: «Todos los modelos son erróneos, pero algunos son útiles». Es muy cierto.

¿Qué tipo de preguntas está intentando responder su laboratorio con estas células?

Tenemos muchos estudios en curso que analizan cómo las células de diferentes personas responden a perturbaciones farmacológicas, como los medicamentos antipsicóticos. Sabemos que diferentes personas responden de diferentes maneras al mismo fármaco, pero no siempre sabemos por qué.

En el laboratorio, podemos tratar astrocitos y neuronas de pacientes con esquizofrenia con diferentes medicamentos y ver cómo responden las células a nivel molecular. Estamos empezando a ver algunas diferencias realmente interesantes en las células después de ciertas perturbaciones.

En colaboración con Anne Carpenter y Soumya Raychaudhuri, analizamos la morfología celular en líneas de células iPS derivadas de aproximadamente 300 personas y pudimos identificar rasgos morfológicos celulares que están asociados con variantes genéticas específicas.

En un estudio de seguimiento, estamos aplicando un enfoque similar a las neuronas, los astrocitos y las células progenitoras neuronales para identificar de manera imparcial cómo la morfología celular se ve afectada por la presencia de variantes genéticas específicas.

Las posibles aplicaciones son casi ilimitadas. Cuantos más tipos de datos generemos e integremos en diferentes laboratorios, más potente será el recurso.

¿Por qué querría un investigador estudiar un proceso patológico en las células?

Queremos realizar experimentos biológicos a una escala que sea suficiente para generar datos suficientes para definir relaciones, como qué genes causan enfermedades, de una manera estadísticamente significativa. Una forma de lograrlo es estudiar miles de líneas celulares a un costo razonable y en un plazo razonable, algo que es mucho más difícil de hacer en modelos animales.

En colaboración con Steve McCarroll, desarrollamos Sistemas experimentales de «aldea celular» En este caso, podemos mezclar células de muchas personas diferentes en una misma placa y tratarlas con un determinado agente. Luego, utilizamos el ADN de las células para identificar al donante de cada célula. Si quisiéramos estudiar células de 100 personas, en lugar de tener 100 placas en la incubadora, tendríamos solo una.

¿Hay algún tipo de célula que te entusiasme especialmente poder generar?

Los astrocitos son un tipo de célula abundante en el cerebro y tienen muchas funciones diferentes. Interactúan con las neuronas y muchos genes que son fundamentales para estas interacciones se han relacionado con muchos trastornos psiquiátricos del desarrollo neurológico y neurodegenerativos.

Así, en colaboración con el laboratorio de Lindy Barrett en el Centro Stanley, desarrollamos una forma de… hacer astrocitos Esto es muy escalable. Ahora podemos fabricarlos en un mes, cuando antes nos llevaba seis. Incluso podemos cultivarlos junto con neuronas humanas.

Durante un tiempo, todo el campo utilizaba astrocitos de roedores en cocultivo con neuronas humanas, pero las neuronas humanas realmente necesitan la presencia de los astrocitos para volverse funcionales. El hecho de haber encontrado una forma de evitar esto permitirá muchos enfoques interesantes en los que podremos manipular genes y programas celulares en astrocitos y preguntarnos cuál es el efecto sobre las neuronas. Poder manipular esta biología en un contexto relevante para la enfermedad es realmente útil.

¿Por qué es tan importante la diversidad genética en estas células?

En primer lugar, es importante estudiar no sólo células de hombres, sino también de mujeres. Durante un tiempo, mucha gente en el campo de las células madre se centraba únicamente en el uso de células derivadas de hombres blancos para hacer que la cohorte fuera más homogénea. Pero cuando nos centramos en los hombres blancos, nos perdemos una gran parte de la biología.

En segundo lugar, para impulsar el descubrimiento científico, es fundamental capturar tantas variantes como sea posible en diferentes genes. Algunas variantes están representadas de manera diferente en diferentes poblaciones ancestrales; otras no están presentes en absoluto en una población, pero sí en otra. También sabemos que la ascendencia genética puede afectar la capacidad de generar células madre a partir de diferentes poblaciones, ya que influye en la diferenciación y otros fenotipos celulares.

Por último, sabemos que la mayoría de los ensayos clínicos se realizan en Estados Unidos o en Europa. Como resultado, los estudios de toxicidad y seguridad de los medicamentos suelen estar diseñados para poblaciones de Estados Unidos y Europa, y las poblaciones fuera de estos continentes no suelen tenerse en cuenta con tanta profundidad.

Por razones de costos, es imposible realizar ensayos clínicos para cada medicamento en muchos países diferentes, pero es posible tomar células de cualquier persona en cualquier parte del mundo, crear células madre y luego intentar ver cómo responden a los medicamentos. Eso podría cambiar las reglas del juego para muchos de estos medicamentos y poblaciones en el futuro.

¿Qué espera ver en el campo en los próximos 10 años?

Necesitamos mejores modelos de condiciones psiquiátricas que se basen en la gran cantidad de datos que tenemos actualmente provenientes de perfiles cerebrales post mortem, por ejemplo, que puedan informar a la próxima generación de mejores modelos basados ​​en células madre con mayor fidelidad a los perfiles in vivo.

Para lograrlo, necesitamos tener acceso a más líneas celulares de diferentes poblaciones que estén controladas por su calidad, catalogadas y sean accesibles para la comunidad. Creo que las agencias de financiación tienen un papel muy importante para fomentar el uso de muchas líneas celulares diferentes y financiar este tipo de trabajo, que es costoso e imposible para muchos laboratorios.

Pero también creo que podemos bajar el listón y hacer que este tipo de trabajo sea más accesible. Siendo realistas, para muchos laboratorios es difícil trabajar con cien líneas celulares a la vez. Pero podemos construir aldeas de células madre y congelarlas, y luego la gente puede trabajar con un solo vial. El trabajo es muy similar a trabajar con una sola línea celular, excepto que tendrán acceso a cien líneas celulares.

Trabajamos con células de muchas personas, incluidos muchos pacientes afectados por estos trastornos debilitantes y sus familias. Es un privilegio increíble trabajar con este recurso y me siento muy afortunado de poder ayudar a los investigadores a utilizarlo para plantear preguntas interesantes.