Preguntas y respuestas: En busca de nuevas terapias para el cáncer infantil

Desde la primera vez que trató a un niño con neuroblastoma, Giselle Saulnier Sholler quiso hacer lo imposible por sus pacientes. El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más común en niños, con aproximadamente 700 diagnósticos nuevos cada año. La tasa de supervivencia es del 30% y, en el caso de los pacientes que sufren una recaída tras los tratamientos convencionales de atención estándar, la tasa de supervivencia es inferior al 10%.

«Los resultados son realmente malos», dijo Sholler, director de investigación de oncología pediátrica en la Facultad de Medicina de Penn State y jefe de división de hematología y oncología pediátrica en el Hospital Infantil de Penn State Health. «Me rompe el corazón. Son padres jóvenes con niños pequeños. No podría seguir haciendo lo mismo una y otra vez, solo para ver los mismos resultados».

Sholler se propuso encontrar terapias novedosas y lograr los resultados que quería ver. En diciembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó la eflornitina (DFMO), Primer fármaco que reduce el riesgo de recaída y aumenta la supervivencia en pacientes pediátricos con neuroblastoma de alto riesgola culminación de 20 años de investigación, ensayos clínicos y atención al paciente de Sholler.

Con su trabajo, Sholler ha ayudado a que Penn State College of Medicine y Penn State Health sean un destino para pacientes con cáncer pediátrico de todo el mundo. Recientemente, Penn State News se puso en contacto con Sholler para conocer más sobre su misión de transformar la atención oncológica.

Usted es un científico clínico. ¿Cómo influye su práctica clínica en sus prioridades de investigación y viceversa?

Es un proceso circular: lo que aprendemos de los pacientes lo trasladamos al laboratorio y lo que aprendemos en el laboratorio lo trasladamos a los pacientes. Es fundamental para encontrar nuevas terapias para los niños con cáncer y para comprender mejor la enfermedad.

En 2019, comencé a estudiar la secuenciación genómica de tumores porque quería entender por qué, por ejemplo, el 30 % de los pacientes responden a un medicamento, pero el resto no, a pesar de que tienen el mismo cáncer. ¿Qué mutaciones hay en el tumor de este niño en particular? ¿Cuáles son las vías que hacen que este tumor específico crezca?

En mi laboratorio, cultivamos las líneas celulares de los tumores de los pacientes y probamos diferentes medicamentos disponibles actualmente para ver qué funciona. ¿Responderá o necesitamos desarrollar nuevos medicamentos? Por ejemplo, encontramos una nueva mutación en un niño. Si no hubiéramos cultivado esa línea celular, nunca habríamos sabido qué hace esta mutación ni cómo tratarla.

Esto ha dado lugar a dos líneas de investigación: una que prueba medicamentos en ensayos clínicos que podrían apuntar a estas vías y otra que persigue un enfoque de medicina de precisión que utiliza información genómica del tumor de un paciente para crear planes de tratamiento adaptados al paciente.

Este enfoque ha dado lugar a innovaciones en la terapia guiada molecular, que utiliza información genética del tumor del paciente para orientar las decisiones de tratamiento. ¿Puede hablarnos de ello?

Desde septiembre, cuando llegué a Penn State, hemos iniciado un programa en el que a todos los niños con cáncer se les realiza una secuenciación genómica. Todos los niños que lo necesitan (no solo los pacientes más difíciles de tratar) cuentan con un comité de tumores moleculares, que es un panel de expertos que revisa el perfil clínico y genómico del paciente y los combina con planes de tratamiento personalizados. Cuanto antes podamos hacer esto, antes podremos identificar la combinación de medicamentos adecuada para ese paciente.

Los tumores son inteligentes. Si se bloquea una vía, encuentran otra para seguir creciendo. Para lograr la mayor diferencia posible para los pacientes, es importante combinar medicamentos y dirigirse a las diferentes vías para lograr la muerte de las células tumorales. Por ejemplo, tenemos células tumorales cerebrales de un paciente en mi laboratorio. Cuando tratamos las células tumorales con medicamentos individualmente, tuvieron muy poco efecto. Cuando combinamos los mismos medicamentos juntos, mataron el tumor.

Recientemente, usted publicó un papel ¿Qué tuvo de especial este estudio?

Por lo general, el tratamiento guiado molecularmente se basa en el análisis del ADN del tumor. Si tiene la mutación X, recibirá el fármaco X. En los adultos, las mutaciones se producen porque el ADN de las células maduras ha sido dañado por factores ambientales como el sol, el humo y las toxinas, lo que puede provocar cáncer.

Pero en el cáncer pediátrico, hay muchas menos mutaciones y no son causadas por toxinas ambientales. Los errores ocurren mientras el cuerpo se desarrolla, lo que puede causar cáncer. El neuroblastoma o los tumores cerebrales suelen desarrollarse hasta los cinco o seis años de edad porque es cuando se desarrolla el sistema nervioso.

Realizamos el primer ensayo con pacientes en el que una junta de tumores moleculares recomendó combinaciones de medicamentos (todos ellos aprobados por la FDA, con dosis estándar y supervisión de un farmacéutico) e incorporamos análisis de ARN con análisis de ADN. El análisis de ARN nos permitió observar vías en el cuerpo que pueden ser normales pero pueden estar sobreexpresadas, lo que impulsa el desarrollo de tumores.

Participaron 144 pacientes que padecían recaídas de tumores del sistema nervioso central, neuroblastomas, sarcomas y otros tumores sólidos raros, que no respondían a las terapias estándar y eran incurables. El 65 % mostró un beneficio clínico. En la mayoría de los casos, el tamaño del tumor disminuyó.

Si no hubiésemos analizado el ARN, no habríamos obtenido los mismos resultados. El ochenta por ciento de las decisiones de la junta de tumores moleculares se basaron en el análisis del ARN, frente a solo el veinte por ciento en el análisis del ADN.

En diciembre de 2023, la FDA aprobó la DFMO. Cuando finalmente recibieron la noticia de la aprobación, ¿cuál fue su reacción? ¿Cómo va la implementación?

Un alivio y una gratitud increíbles. Lo esperaba, pero no podía creer que realmente sucediera. Durante mucho tiempo nos dijeron que nunca sucedería; que la FDA no aprobaría un medicamento basándose en un estudio de un solo grupo sin un ensayo aleatorio controlado con placebo.

Estoy muy agradecida con todas las familias que ahora tienen acceso a este medicamento. Antes, un paciente tenía que estar en uno de nuestros hospitales o poder viajar para acceder a DFMO a través de un ensayo. Ahora, médicos de todo el país lo están recetando.

También aprenderá más sobre cómo funciona DFMO. En un trabajo de investigación A principios de este año, los hallazgos de su equipo sugieren que el DFMO inhibe los procesos celulares en las células del neuroblastoma que son fundamentales para la formación de tumores. ¿Por qué es importante esto?

Muchos fármacos son citotóxicos, es decir, matan las células cancerosas. Pero el DFMO no funciona de esa manera y entender cómo funciona nos ayuda a entender mejor cuándo y cómo utilizarlo en el tratamiento. Analizamos el mecanismo para poder entender también qué otros fármacos podríamos combinar para que fuera aún más eficaz. Con el DFMO, hemos reducido la tasa de recaídas del 40% al 15%, pero hasta que no lleguemos a cero, no habremos terminado nuestro trabajo.

¿Puede hablarnos de algunos de los próximos ensayos clínicos que tiene planeados?

Enviamos un ensayo a la FDA para obtener la aprobación para usar tipifarnib combinado con naxitamab en pacientes con neuroblastoma, basándonos en el trabajo de HG Wang, profesor de Pediatría y Farmacología de la Facultad de Medicina de Penn State, y recibimos la aprobación para seguir adelante con este estudio. Naxitamab es una terapia con anticuerpos específica para el neuroblastoma y tipifarnib mejora la respuesta del sistema inmunológico para aumentar la eficacia del anticuerpo.

También hemos redactado un ensayo clínico dirigido a la CK2, una enzima que controla muchos procesos celulares, basado en el trabajo de Chandrika Behura, profesora adjunta de la Facultad de Medicina de Penn State y que está siendo evaluado por la FDA. Esperamos que ambos ensayos estén abiertos en otoño.

Estamos ampliando nuestro trabajo sobre DFMO en neuroblastoma para incluir un fármaco llamado AMXT. Descubrimos que los dos fármacos juntos privaban de nutrientes a las células del neuroblastoma, lo que resultaba en una mayor inhibición de la formación de tumores. Esta combinación se probará en niños con neuroblastoma y DIPG, un tipo de tumor cerebral que se encuentra en el tronco encefálico. Están obteniendo buenos resultados con DFMO. ¿Pueden obtener mejores resultados si agregamos AMXT? Tenemos la aprobación de la FDA y el estudio se iniciará en breve.

También estamos ampliando nuestros ensayos a otras indicaciones como sarcomas y DIPG, que es un tumor cerebral que se encuentra en el tronco encefálico y el único cáncer pediátrico que es 100% mortal.

Los padres, los defensores y los filántropos han desempeñado un papel muy importante en su carrera. ¿Por qué es importante?

Toda mi carrera ha sido una colaboración con pacientes, padres y defensores. Han sido fundamentales. Formaron la Fundación para Vencer el Cáncer Infantil para recaudar dinero para apoyar la investigación realizada por el grupo que fundamos y dirigimos en Penn State, el Consorcio de Investigación sobre el Cáncer Infantil Beatun grupo internacional de más de 50 universidades y hospitales infantiles. Ahora tenemos Cuatro diamantes apoyando nuestro trabajo aquí en Penn State.

La filantropía impulsa el cáncer pediátrico porque, lamentablemente, hay poco dinero del gobierno y no es una inversión inteligente para las compañías farmacéuticas. Hay solo 700 niños con neuroblastoma en los Estados Unidos y, entre ellos, solo unos 400 pacientes de alto riesgo necesitan tratamiento. En realidad, son las familias las que deben ayudar a recaudar dinero para que podamos realizar esta investigación.

¿Que sigue?

Las otras áreas que realmente nos interesan son la inmunoterapia y la terapia celular. Sabemos que los pacientes generan una respuesta inmunitaria contra el cáncer, pero nunca es lo suficientemente grande como para hacer que el tumor retroceda. Lo que estamos haciendo es tomar las células tumorales de un paciente y sus glóbulos blancos, las células que provocan una respuesta inmunitaria, y crear una vacuna personalizada. Cuando se la damos a los pacientes, activa sus células T contra su propio cáncer. Luego podemos recolectar esas células T, cultivarlas en el laboratorio y luego infundírselas nuevamente al paciente para que su sistema inmunitario pueda preparar un ataque contra el cáncer. Abrimos un estudio aquí para el neuroblastoma y el DIPG en abril y hemos inscrito a nuestro primer paciente.