Prueba experimental promete predecir efectos secundarios y el regreso del cáncer en pacientes tratados con inmunoterapia

Una sola prueba de investigación tiene el potencial de predecir qué pacientes tratados con inmunoterapias, que aprovechan el sistema inmunitario para atacar las células cancerosas, tienen probabilidades de que su cáncer reaparezca o tengan efectos secundarios graves, encontró un nuevo estudio.

Publicado en línea el 15 de septiembre en Investigación clínica del cáncer, el estudio giró en torno al conjunto de proteínas de señalización del sistema inmunitario llamadas anticuerpos que reconocen bacterias, virus y hongos invasores. Estas proteínas de la sangre están diseñadas para adherirse e inactivar proteínas virales y bacterianas específicas, pero en algunos casos, los «autoanticuerpos» también reaccionan a las proteínas «propias» del cuerpo para causar enfermedades autoinmunes.

Dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina Grossman de la NYU y su Centro de Cáncer Perlmutter, el nuevo estudio generó datos que sugieren que un panel de autoanticuerpos recientemente identificado, si se encuentra en la sangre de los pacientes antes de la inmunoterapia, tiene el potencial de predecir con precisión si el cáncer de un paciente recurren y si experimentarían efectos secundarios autoinmunes debido al tratamiento en sí. Los pacientes del estudio habían recibido inmunoterapia adyuvante, cuyo objetivo es evitar que el cáncer regrese después del tratamiento previo.

Para evitar que las células normales sufran un ataque autoinmune, las células inmunitarias tienen sensores de «punto de control» que las apagan cuando reciben una señal apropiada. El cuerpo reconoce los tumores como anormales, pero las células cancerosas secuestran los puntos de control, incluido el receptor de muerte programada 1 (PD-1), para desactivar el ataque inmunitario. Como un tipo de inmunoterapia, los inhibidores de PD-1 son efectivos contra muchos tipos de cáncer y se usan como terapia adyuvante en pacientes con melanoma resecado. No obstante, algunos pacientes sufren una enfermedad recurrente o efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento, señalan los investigadores

El equipo de investigación teorizó que ciertos pacientes podrían tener niveles más altos de autoanticuerpos clave antes del tratamiento, pero no lo suficiente como para detectar una enfermedad autoinmune. Esta susceptibilidad oculta, plantearon la hipótesis, sería desencadenada por inhibidores de puntos de control para causar mayores efectos secundarios basados ​​en el sistema inmunitario.

En el trabajo actual, el equipo identificó un panel de firmas de autoanticuerpos distintas que podrían predecir los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario tras el tratamiento con dos inhibidores de puntos de control líderes, nivolumab e ipilimumab, y para la combinación de los dos agentes. Aunque sus datos respaldan la utilidad predictiva de las puntuaciones de autoanticuerpos al compararlas con datos de ensayos clínicos, dicen los investigadores, se necesita más investigación para validar el valor de dicha prueba en la clínica y para comprender mejor la relación entre autoanticuerpos, recurrencia y toxicidad.

«Nuestros resultados muestran que la nueva prueba de investigación, al predecir si un paciente responderá a un tratamiento o experimentará efectos secundarios, tiene el potencial de ayudar a los médicos a hacer recomendaciones de tratamiento más precisas», dice el primer autor del estudio, Paul Johannet, MD. En el momento del estudio, Johannet era becaria postdoctoral en el laboratorio del autor principal del estudio Iman Osman, MD, profesor de Dermatología Rudolf L. Baer en el Departamento de Dermatología Ronald O. Perelman y miembro del Centro de Cáncer Perlmutter. «Con una mayor validación, este panel compuesto podría ayudar a los pacientes a equilibrar mejor las posibilidades de éxito del tratamiento frente a los efectos secundarios graves».

Los investigadores obtuvieron muestras de sangre de más de 950 pacientes inscritos en uno de los dos ensayos controlados aleatorios de Fase 3 de inhibidores de puntos de control adyuvantes en pacientes con melanoma avanzado. Los tumores de estos pacientes se extirparon quirúrgicamente y se recolectaron muestras de sangre antes de que recibieran cualquier tratamiento. La nueva prueba emplea un microchip con 20.000 proteínas adheridas en puntos específicos. Cuando un anticuerpo reconoce cualquiera de las proteínas presentes en una muestra de sangre, esos puntos brillan con la señal intensificándose a medida que aumenta la concentración de anticuerpos.

Con base en el panel de autoanticuerpos recientemente identificado y utilizando modelos estadísticos, la coautora principal Judy Zhong, Ph.D., y sus colegas desarrollaron un sistema de predicción basado en puntajes para cada tratamiento utilizado. Se descubrió que los pacientes con una puntuación alta de recurrencia de autoanticuerpos tenían un retorno de la enfermedad más rápido que aquellos con una puntuación más baja, dice Zhong, profesor del Departamento de Salud de la Población y del Departamento de Medicina Ambiental de la Facultad de Medicina Grossman de la NYU. De manera similar, los pacientes con puntajes más altos de toxicidad de autoanticuerpos previos al tratamiento tenían significativamente más probabilidades de desarrollar efectos secundarios graves que aquellos con puntajes más bajos.

«El hecho de que identifiquemos 283 señales de autoanticuerpos muestra que los fenómenos biológicos que subyacen a la recurrencia y la toxicidad son complejos y no pueden ser impulsados ​​por uno o dos biomarcadores», dice Osman, también director del Grupo Cooperativo Interdisciplinario de Melanoma en NYU Langone Health.

En el futuro, los investigadores planean probar el valor predictivo de las firmas de autoanticuerpos en pacientes con otros tipos de cáncer para los cuales los inhibidores de puntos de control están actualmente aprobados para su uso.

Junto con Osman y Zhong, otros autores del estudio de NYU Langone Health fueron Jeffrey S. Weber, MD, Ph.D., Profesor de Oncología Laura e Isaac Perlmutter en el Departamento de Medicina; David Fenyö, Ph.D., profesor del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular y docente del Instituto de Genética de Sistemas; Wenke Liu, doctorado; Michelle Krogsgaard, Ph.D., profesora asociada en el Departamento de Patología; y Janice Mehnert, MD, profesora del Departamento de Medicina y directora asociada de investigación clínica del Perlmutter Cancer Center.