Reprogramación de células cancerosas en defensores inmunitarios

Al reprogramar las células tumorales para que se conviertan en las defensas del cuerpo, Filipe Pereira y sus colegas esperan mejorar los tratamientos actuales contra el cáncer.

En este momento, algunos de los jugadores más importantes del sistema inmunitario, las células dendríticas, patrullan su cuerpo en busca de sustancias extrañas. Si encuentran algo sospechoso, lo descomponen en pedazos más pequeños, llamados antígenos, que se presentan a los linfocitos del cuerpo, también conocidos como las células asesinas del sistema inmunitario. Así es como las células asesinas aprenden qué amenazas deben buscarse y combatirse.

¿Y si fuera posible producir células dendríticas? Pereira, profesor de la Universidad de Lund, decidió intentarlo.

«A través de la clonación de la oveja Dolly, aprendimos que el núcleo de las células somáticas (todas las células excepto las células de gametos) contiene toda la información necesaria para que la célula se convierta en cualquier otra célula. El destino de la célula está determinado por qué genes se expresado en el núcleo. Si ajustamos la expresión génica, podemos hacer que una célula se convierta en una célula completamente diferente. El desafío es saber qué moléculas deben agregarse para que la célula se reprograme exactamente como usted quiere que sea. Fue a la luz de este concepto de reprogramación que decidí abordar las células dendríticas», dice Pereira.

Funcionó. En 2018 y 2022, Pereira y su grupo de investigación publicaron sus resultados: el código que hace posible reprogramar células de tejido conectivo humano y de ratón, como las células de la piel, en defensores inmunitarios: las células dendríticas.

Tres moléculas troyanas resultaron ser la respuesta

El proceso de reprogramación de células en células dendríticas con la capacidad de detectar y presentar antígenos de la misma manera que las células dendríticas naturales lleva ocho días.

«Tuvimos éxito al agregar tres moléculas, llamadas factores de transcripción. Normalmente llamo a estas moléculas ‘los tres caballos de Troya'», dice Pereira.

Las células dendríticas también tienen la capacidad de detectar células cancerosas en las primeras etapas del desarrollo del tumor. Pero a medida que las células cancerosas se dividen y mutan, logran enmascararse. Las células cancerosas evitan la detección, por lo que las células dendríticas no pueden hacer su trabajo.

Sin embargo, Pereira tuvo una idea. ¿Qué pasaría si estas moléculas pudieran usarse para reprogramar células cancerosas en células dendríticas? En otras palabras, un tipo de terapia génica contra el cáncer.

“Por lo general, cuando hablamos de terapia génica, nos referimos a corregir un gen defectuoso o dañado en una persona. En cambio, aquí nos referimos a usar la terapia génica para reprogramar las células cancerosas, obligándolas a desenmascararse”, dice Pereira.

Las células de patrulla revelan células tumorales.

¿Como funciona? Usando las tres moléculas troyanas, las células cancerosas se reprograman en células dendríticas que revelan la verdadera identidad del tumor al sistema inmunitario. La estrategia tiene el potencial de mejorar las terapias contra el cáncer existentes, como la terapia de punto de control inmunitario (que ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2018). En términos simples, esto implica bloquear los frenos moleculares que impiden que las células asesinas hagan su trabajo. Esto permite que el sistema inmunitario acelere al máximo contra las células cancerosas.

Pereira estudia específicamente el melanoma maligno y el cáncer de cabeza y cuello, que se sabe que tienen tasas de mutación medias a altas.

«La nueva terapia de punto de control es eficaz en el 20-30 por ciento de los pacientes con melanoma maligno. Nuestra esperanza es que nuestro descubrimiento complemente este tratamiento, haciéndolo más eficaz», dice Pereira.

Es una ventaja si el tumor tiene mutaciones acumuladas.

«Cuando se probó en ratones, vimos que la mayoría de los 15 tumores que recibieron la terapia mostraron una disminución del crecimiento. Dos de los ratones se curaron por completo. Esto nos hace querer ir más allá y esperamos realizar ensayos clínicos en un par de dentro de unos años, aunque el camino por recorrer no sea del todo sencillo», dice Pereira.

El equipo ahora está trabajando en cómo resolver la entrega de las moléculas troyanas al tumor. Una forma son los vectores virales, que aprovechan los mecanismos eficientes del virus para ingresar a las células y, sin embargo, eliminan todos los componentes virales que pueden causar enfermedades y la capacidad de replicación.

Pereira argumenta que el creciente entusiasmo por las terapias génicas se debe a los éxitos recientes en el campo.

«Le da esperanza a los pacientes que tienen enfermedades que no se pueden tratar con las terapias tradicionales actuales. Al mismo tiempo, hay muchos desafíos por delante. El marco regulatorio aún no está establecido para estas nuevas terapias, la fabricación es exigente y el costo es alto. , a menudo más que el desarrollo tradicional de medicamentos. Pero como me gusta decir, si fuera fácil, ya se habría hecho. ¿No es así?» dice Pereira.