Investigadores del Instituto Salk, en colaboración con los Institutos Nacionales de Salud, han descubierto los mecanismos moleculares por los cuales el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se vuelve resistente al dolutegravir, uno de los medicamentos antivirales más efectivos y utilizados clínicamente para tratar el VIH.
El nuevo estudio, publicado el 21 de julio de 2023 en Avances de la cienciarevela cómo los cambios en las estructuras 3D de la integrasa, una proteína del VIH, pueden conducir a la resistencia a Dolutegravir y cómo otros compuestos pueden superar esta resistencia.
«Con el VIH, uno debe pensar dos pasos por delante del virus», dice el profesor asociado de Salk Dmitry Lyumkis, coautor principal y presidente de desarrollo de la Fundación Hearst. «Ahora hemos determinado cómo el virus podría seguir evolucionando frente a medicamentos como Dolutegravir, que es importante tener en cuenta para el desarrollo de futuras terapias».
La infección por VIH depende de la capacidad del virus para pegar su propio material genético en los genomas de las células humanas, esencialmente secuestrando las células para convertirlas en fábricas productoras de virus. El dolutegravir y los medicamentos relacionados funcionan bloqueando la integrasa, una proteína fundamental para la capacidad del virus de integrar su propio ADN en el genoma del huésped. Sin una integrasa funcional, el VIH no puede infectar eficazmente las células humanas. Sin embargo, el VIH es un virus que muta rápidamente y un número cada vez mayor de cepas de VIH son resistentes a Dolutegravir.
En el pasado, el laboratorio de Lyumkis descubrió la estructura 3D de la proteína integrasa mientras se unía al ADN, así como exactamente cómo los medicamentos como Dolutegravir se unen y bloquean la integrasa. Pero los investigadores no estaban seguros de cómo cambió la estructura de la integrasa cuando el virus dejó de responder a Dolutegravir.
En el nuevo estudio, Lyumkis y colaboradores de los Institutos Nacionales de Salud crearon versiones de la proteína integrasa con mutaciones que se sabe que hacen que el VIH sea resistente a Dolutegravir. Luego determinaron la estructura de cada integrasa mutante, revelando por qué Dolutegravir ya no podía unirse y bloquear cada versión de la proteína. Los científicos también evaluaron la «aptitud» del virus (su capacidad para producir descendientes infecciosos) y la actividad de la enzima para comprender mejor qué conduce a la resistencia a los medicamentos en los pacientes.
«Nos sorprendió bastante la magnitud de la resistencia que tenían estas variantes de la integrasa», dice Lyumkis. «La capacidad de funcionamiento de Dolutegravir se vio completamente comprometida».
Los investigadores también probaron la eficacia de un fármaco experimental contra el VIH, 4d, para bloquear la función de las proteínas integrasas resistentes a dolutegravir. 4d fue desarrollado por los colaboradores de Lyumkis en los NIH como un fármaco dirigido a la integrasa de próxima generación y actualmente se encuentra en ensayos preclínicos con animales. En todas las variantes, descubrieron que 4d aún bloqueaba potentemente la capacidad del VIH para integrar sus genes en las células humanas. Esto sugiere que 4d o variantes de este compuesto pueden usarse de manera efectiva para tratar el virus en pacientes que han desarrollado resistencia a Dolutegravir.
Los datos estructurales sobre cómo 4d se une a las proteínas integrasas resistentes a Dolutegravir también insinuaron cómo los nuevos medicamentos podrían superar la resistencia a los medicamentos.
«4d es realmente solo un ejemplo de cómo combatir la resistencia a los medicamentos, pero nos brinda algunos principios básicos de los que podemos aprender para diseñar otras terapias», dice el coautor principal Robert Craigie del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), parte de los Institutos Nacionales de Salud. «La forma en que una sección de la molécula 4d se apila como una hoja plana encima de una sección del ensamblaje de proteína integrasa-ADN podría replicarse en otros compuestos».
A continuación, los científicos estudiarán cómo evolucionan las variantes de la integrasa, incluidas las que aún no se han visto en los pacientes pero que es posible que ocurran en el futuro, y cómo afectan la respuesta a los mejores medicamentos utilizados clínicamente, así como la capacidad del VIH para infectar a los humanos.
Otros autores incluyen a Dario Oliveira Passos, Zelin Shan, Avik Biswas y Timothy S. Strutzenberg de Salk; Min Li, Zhaoyang Li, Steven J. Smith, Xue Zhi Zhao, Terrence R. Burke, Jr. y Stephen H. Hughes de los Institutos Nacionales de Salud; Qinfang Sun, Indrani Choudhuri, Allan Haldane y Ronald M. Levy de la Universidad de Temple; Nanjie Deng de la Universidad Pace; y Lorenzo Briganti y Mamuka Kvaratskhelia del Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado.