Los glóbulos blancos llamados neutrófilos tienen un papel poco apreciado en la erradicación de tumores sólidos, según un descubrimiento sorpresa de un equipo dirigido por científicos de Weill Cornell Medicine.
En el estudio, publicado el 30 de marzo en Celúla, los investigadores investigaron cómo una inmunoterapia basada en células T pudo destruir los tumores de melanoma a pesar de que muchas de las células tumorales carecían de los marcadores o «antígenos» a los que se dirigen las células T. Descubrieron que las células T, al atacar los tumores, activaron un enjambre de neutrófilos, que a su vez mataron las células tumorales que las células T no pudieron eliminar. Los hallazgos podrían conducir a nuevas inmunoterapias que aprovechen esta inesperada pero potente respuesta inmune antitumoral.
«Tendemos a pensar en las células innatas como células inmunitarias que, en el mejor de los casos, pueden ayudar a estimular una respuesta inicial de células T a un tumor. Además, muchos estudios han demostrado que los neutrófilos apoyan la progresión del tumor, pero aquí revelamos que pueden tener un papel crítico en la eliminación y terminación de un tumor que de otro modo escaparía a una terapia con células T», dijo el coautor principal del estudio, el Dr. Taha Merghoub, subdirector del Centro de Cáncer Sandra y Edward Meyer, profesor de Oncología Margaret y Herman Sokol Investigador y profesor de farmacología en Weill Cornell Medicine, y codirector del Ludwig Collaborative Laboratory.
«Este trabajo nos muestra claramente que el término monolítico ‘neutrófilo’ necesita ser más específico, basado en el uso de tecnología unicelular», dijo el coautor principal, el Dr. Jedd Wolchok, director de Meyer del Meyer Cancer Center y miembro profesor de medicina en Weill Cornell Medicine, codirector del Ludwig Collaborative Laboratory y oncólogo en NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. «En el pasado, este término general se refería a una población de células que no se pensaba que fueran útiles para controlar los tumores. Ahora sabemos que un subconjunto de estas células es fundamental para optimizar las terapias de células T diseñadas para superar la heterogeneidad».
Las inmunoterapias contra el cáncer, que aprovechan o aumentan la capacidad de las células inmunitarias para atacar las células malignas, han comenzado a revolucionar el tratamiento del cáncer durante la última década. En algunos casos, estas terapias esencialmente han curado a pacientes con cáncer avanzado que de otro modo no habrían tenido esperanza de sobrevivir. Sin embargo, para la mayoría de los cánceres, las inmunoterapias son efectivas solo en una minoría de pacientes. En general, los investigadores todavía tienen mucho que aprender sobre cómo funcionan las inmunoterapias contra el cáncer y cómo se puede mejorar su eficacia.
En el estudio, los investigadores investigaron una inmunoterapia experimental que incluye un fármaco para estimular la actividad y proliferación de las células T, además de células T que han sido diseñadas para reconocer un antígeno asociado con el melanoma. A veces, los tumores pueden evadir una inmunoterapia dirigida a un antígeno tumoral específico simplemente al dejar de expresar ese antígeno; las células tumorales que no expresan el antígeno se denominan «variantes de escape». Sin embargo, los investigadores descubrieron que su terapia de células T potenciada podría eliminar los melanomas, en modelos de ratones estándar, incluso cuando una gran parte de las células del melanoma carecían del antígeno objetivo, Trp1.
En última instancia, determinaron que la actividad antitumoral inicial de las células T contra las células de melanoma que expresan Trp1 desencadenó una respuesta secundaria de eliminación de tumores, a partir de los neutrófilos. Estos glóbulos blancos son más conocidos como primeros respondedores a infecciones y heridas. Como miembros del sistema inmunitario «innato» evolutivo más antiguo, no se dirigen a antígenos específicos de la forma en que lo hacen las células T. Sin embargo, los investigadores concluyeron que los neutrófilos convocados por su inmunoterapia de células T eran de hecho responsables de eliminar las células de melanoma restantes que no expresan Trp1, al menos en parte al secretar la molécula altamente reactiva óxido nítrico.
Como parte del estudio, los investigadores identificaron un patrón característico de expresión génica en los neutrófilos antitumorales y encontraron que en una base de datos ampliamente utilizada sobre pacientes con melanoma, la mayor presencia de esta «firma» de expresión génica en muestras tumorales biopsiadas se asoció con una mejor resultados para los pacientes.
Los resultados fueron especialmente sorprendentes porque estudios anteriores han demostrado que los neutrófilos alrededor de un tumor a menudo actúan como aliados del tumor: el tumor los coopta para ayudarlo a sobrevivir y propagarse, lo que hacen en parte al suprimir otros elementos de la inmunidad antitumoral.
En cualquier caso, los nuevos hallazgos sugieren que en el contexto de una inmunoterapia fuerte que incluye células T modificadas genéticamente dirigidas a antígenos tumorales y un refuerzo general de las funciones de las células T, los neutrófilos pueden desempeñar un papel antitumoral importante; de hecho, un papel esencial papel en la limpieza de las células tumorales variantes de escape que, de otro modo, mantendrían vivo el tumor.
«Las terapias convencionales basadas en células T han tenido éxito en el tratamiento del cáncer, pero no son tan efectivas contra los tumores heterogéneos, que tienen variantes de escape de antígenos que pueden ser invisibles para el sistema inmunitario», dijo el Dr. Daniel Hirschhorn, profesor asistente de investigación. en farmacología en Weill Cornell Medicine. «Fue increíblemente sorprendente descubrir que los neutrófilos educados en células T pueden eliminar estas células tumorales ‘invisibles’. Este descubrimiento destaca la importancia de movilizar múltiples brazos del sistema inmunitario en la lucha contra el cáncer».
Los investigadores ahora continúan estudiando estos neutrófilos antitumorales, para determinar cómo pueden ser inducidos y dirigidos mejor, como combatientes del cáncer por sí mismos o como potenciadores de otras inmunoterapias.
«También espero que podamos encontrar una manera de utilizar las medidas de estos neutrófilos antitumorales en las biopsias de tumores como biomarcadores que nos ayuden a elegir las mejores terapias para los pacientes», dijo el Dr. Merghoub.