‘Spleen-on-a-chip’ arroja información sobre la enfermedad de células falciformes

Todos los días, miles de millones de glóbulos rojos pasan por el bazo, un órgano que se encarga de filtrar las células sanguíneas viejas o dañadas. Esta tarea se hace más difícil cuando los glóbulos están deformados, como sucede en pacientes con enfermedad de células falciformes, que afecta a millones de personas en todo el mundo. Los glóbulos falciformes pueden obstruir los filtros del bazo, lo que lleva a una situación potencialmente mortal.

Investigadores del MIT, la Universidad Tecnológica de Nanyang en Singapur, el Instituto Pasteur de París y otras instituciones han diseñado ahora un dispositivo de microfluidos, o «bazo en un chip», que puede modelar cómo este fenómeno, conocido como secuestro esplénico agudo, surge

Los investigadores encontraron que los niveles bajos de oxígeno hacen que sea más probable que los filtros del bazo se obstruyan. También demostraron que aumentar los niveles de oxígeno puede destapar los filtros, lo que puede ayudar a explicar cómo las transfusiones de sangre ayudan a los pacientes que padecen esta afección.

«Si aumentamos los niveles de oxígeno, se revertirá el bloqueo», dice Ming Dao, científico investigador principal del Departamento de Ciencia e Ingeniería de Materiales del MIT y uno de los autores principales del estudio. «Esto imita lo que se hace cuando hay una crisis de secuestro esplénico. Lo primero que hacen los médicos es una transfusión y, en la mayoría de los casos, eso brinda cierto alivio al paciente».

Subra Suresh, ex decano de ingeniería del MIT, profesor emérito de ingeniería Vannevar Bush y ex presidente de la Universidad Tecnológica Nanyang de Singapur; Pierre Buffet, director médico del Instituto Pasteur y profesor de la Universidad de París; y George Karniadakis, profesor Robinson y Barstow de Matemáticas Aplicadas en la Universidad de Brown, también son autores principales del estudio. El postdoctorado del MIT, Yuhao Qiang, es el autor principal del artículo, que aparece en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias esta semana.

Filtros obstruidos

La mayoría de los glóbulos rojos tienen una vida útil de aproximadamente 120 días, por lo que casi el 1 por ciento del suministro debe eliminarse todos los días. Dentro del bazo, la sangre fluye a través del tejido conocido como pulpa roja, que contiene pasajes estrechos llamados hendiduras interendoteliales.

Estas hendiduras, formadas por los espacios entre las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del bazo, tienen unas dimensiones máximas de apertura significativamente más pequeñas que las de un glóbulo rojo. Todos los glóbulos rojos que no pueden pasar a través de estas pequeñas aberturas porque están dañados, endurecidos o deformados, quedan atrapados y son destruidos por células inmunitarias llamadas macrófagos.

Para modelar la función de filtración del bazo, los investigadores crearon un dispositivo de microfluidos con dos módulos: el chip S, que imita las hendiduras interendoteliales, y el chip M, que imita a los macrófagos. El dispositivo también incluye un canal de gas que se puede usar para controlar la concentración de oxígeno de cada chip para simular las condiciones del cuerpo.

Usando este dispositivo, los investigadores buscaron comprender mejor el secuestro esplénico agudo, que ocurre en aproximadamente el 5 por ciento de los pacientes con enfermedad de células falciformes, generalmente en niños. Cuando esto sucede, el bazo se agranda y el paciente se vuelve gravemente anémico. Los médicos generalmente lo tratan con transfusiones de sangre, pero si eso no ayuda, es posible que sea necesario extirpar el bazo quirúrgicamente.

Trabajando con glóbulos rojos sanos y glóbulos rojos falciformes de pacientes con enfermedad de células falciformes, los investigadores permitieron que las células fluyeran a través de su dispositivo bajo niveles de oxígeno controlados.

En condiciones normales de oxígeno (20 por ciento de oxígeno), las células falciformes crearon algún bloqueo en las ranuras, pero todavía había espacio para que pasaran otras células sanguíneas. Sin embargo, cuando el nivel de oxígeno disminuyó al 2 por ciento, las rendijas rápidamente se bloquearon por completo.

Cuando los investigadores volvieron a aumentar el nivel de oxígeno, el bloqueo desapareció. Esto puede explicar en parte por qué las transfusiones de sangre, que llevan glóbulos oxigenados al bazo, pueden ayudar a los pacientes que experimentan un secuestro esplénico agudo, dice Dao.

«Nuestros hallazgos proporcionan un marco científico general para guiar y racionalizar lo que observan los médicos. También ayudan a dilucidar cómo el bazo proporciona una función crítica para ayudar a filtrar las células sanguíneas», dice Suresh.

Los investigadores encontraron que las condiciones levemente desoxigenadas (5 por ciento de oxígeno) causan cierta obstrucción pero no lo suficiente como para producir una crisis de secuestro esplénico, lo que puede explicar por qué tales crisis ocurren raramente, dice Dao.

digestión lenta

Luego, los investigadores utilizaron el otro módulo del dispositivo, el chip M, para modelar lo que sucede cuando los glóbulos rojos se encuentran con los macrófagos en diferentes condiciones. Descubrieron que cuando los niveles de oxígeno eran bajos, los glóbulos rojos falciformes eran mucho más propensos a ser atrapados por los macrófagos e ingeridos por ellos. De hecho, se atraparon tantas células sanguíneas que los macrófagos se vieron abrumados y no pudieron destruirlas lo suficientemente rápido, lo que contribuyó a la obstrucción de las hendiduras.

Los investigadores también encontraron que las células falciformes rígidas conservaban su forma falciforme incluso después de ser ingeridas, lo que dificultaba que los macrófagos las descompusieran. «Alrededor de la mitad de estas células permanecen falciformes durante mucho tiempo y ralentizan todo el proceso de digestión», dice Dao.

Cuando los niveles de oxígeno aumentaron, las células sanguíneas recuperaron su forma normal, incluso las células que habían sido ingeridas. Esto permitió que los macrófagos los digirieran más fácilmente y limpiaran los filtros obstruidos.

Los investigadores ahora están utilizando el bazo en un chip para estudiar cómo los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de células falciformes, como el voxelotor y la hidroxiurea, afectan el comportamiento celular que observaron en este estudio. También esperan que el dispositivo pueda usarse algún día para ayudar a los médicos a analizar las células sanguíneas de pacientes individuales y monitorear cómo progresa su enfermedad.

«Este enfoque debería ayudar a diseñar ensayos para brindar diagnósticos y pronósticos específicos del paciente», dice Buffet, quien también es médico en ejercicio. «Eso puede dar a los médicos una idea de qué tan bien está el paciente y en qué situación necesitan hacer una esplenectomía o tomar otras medidas».

El equipo también incluyó a los posdoctorados del MIT Ting Dong y Fuyin Zheng, Abdoulaye Sissoko de la Universidad de París, Zixiang Liu de la Universidad de Brown, Fang Kong de la Universidad Tecnológica de Nanyang y John Higgins del Hospital General de Massachusetts.