La terapia génica ha sido noticia de primera plana en los últimos años, en parte debido al rápido desarrollo de la biotecnología que permite a los médicos administrar dichos tratamientos. En términos generales, las terapias génicas son técnicas utilizadas para tratar o prevenir enfermedades modificando el contenido o la expresión del ADN de las células, a menudo reemplazando genes defectuosos por genes funcionales.
El término «terapia génica» a veces aparece junto con información errónea sobre las vacunas de ARNm, que incluyen las de Pfizer y Moderna. Vacunas para COVID-19. Estas vacunas contienen ARNm, un primo genético del ADN, que incita a las células a producir la «proteína de pico» del coronavirus. Las vacunas no alteran el ADN de las células y, después de hacer el pico, las células descomponen la mayor parte del ARNm. Otras vacunas contra el COVID-19 incluyen las vacunas de vectores virales fabricadas por AstraZeneca y Johnson & Johnson, que administran ADN a las células para que produzcan proteínas de punta. Las células que producen proteínas de punta, utilizando instrucciones de ARNm o vacunas de vectores virales, sirven como práctica de destino para el sistema inmunitario, por lo que no se quedan por mucho tiempo. Eso es muy, muy diferente de la terapia génica, cuyo objetivo es cambiar la función de las células a largo plazo.
Sumerjámonos en qué terapia génica de hecho es, abordar algunas preguntas comunes en el camino.
¿Qué es la terapia génica y qué le hace a su ADN?
ADN es una molécula que almacena información genética, y los genes son fragmentos de información genética que las células utilizan para fabricar un producto en particular, como una proteína. El ADN se encuentra dentro del núcleo de una célula, donde se empaqueta en los cromosomas, y también dentro de las mitocondrias, los orgánulos de la «planta de energía» ubicados fuera del núcleo.
Aunque hay enfermedades mitocondriales que algún día podrían curarse con terapia génica, actualmente, el término terapia génica se refiere a tratamientos que se dirigen a genes nucleares, los genes en los 23 pares de cromosomas dentro del núcleo.
Clásicamente, la terapia génica se ha referido al proceso de «eliminar» un gen disfuncional o agregar una copia de un gen funcional al núcleo para mejorar la función celular. Actualmente, la terapia génica está dirigida a enfermedades derivadas de un problema con un solo gen, o como máximo con unos pocos genes, en lugar de aquellas que involucran a muchos genes.
Sin embargo, el campo de la terapia génica ahora se está expandiendo para incluir estrategias que no caen todas en las categorías clásicas de eliminar genes malos o agregar genes buenos. Por ejemplo, los investigadores de Sangamo Therapeutics están desarrollando técnicas genéticas para tratar las enfermedades de Parkinson, Alzheimer y Huntington que funcionan aumentando o suprimiendo la actividad de genes específicos.
Si bien los tratamientos pueden agregar genes a las células del cuerpo, eliminar genes o actuar de alguna manera para cambiar la función de los genes, cada terapia génica se dirige a las células de tejidos corporales particulares. Por lo tanto, cuando los científicos y los médicos hablan sobre lo que la terapia génica le hace al ADN, no se refieren a todo el ADN del cuerpo, sino solo a una parte.
¿Cómo funciona la terapia génica?
La terapia génica puede ser ex-vivo o en vivo.
Ex-vivo La terapia génica significa que las células se extraen del cuerpo, se tratan y luego se devuelven al cuerpo. Este es el enfoque que se usa para tratar enfermedades genéticas de las células sanguíneas, porque la médula ósea se puede extraer del paciente, las células madre de esa médula ósea se pueden tratar con terapia génica, por ejemplo, para suministrar un gen que falta o no funciona correctamente. – y las células transformadas se pueden volver a infundir en el paciente.
En vivo terapia génica significa que la terapia génica misma se inyecta o infunde en la persona. Esto puede ser a través de una inyección directamente en el sitio anatómico donde se necesita la terapia génica (un ejemplo común es la retina del ojo), o puede significar una inyección o infusión de una carga útil genética que debe viajar a los tejidos del cuerpo donde se necesita. .
En ambos ex-vivo y en vivo terapia génica, la carga útil genética se empaqueta dentro de un contenedor, llamado vector, antes de ser entregado a las células o al cuerpo. Uno de tales vectores es el virus adenoasociado (AAV). Este es un grupo de virus que existen en la naturaleza pero a los que se les han quitado sus genes regulares y se los ha reemplazado con una carga útil genética, convirtiéndolos en vectores de terapia génica.
¿Es segura la terapia génica?
AAV se ha utilizado para administrar terapia génica durante muchos años, porque tiene un buen historial de seguridad. Es mucho menos probable que provoque una respuesta inmunitaria peligrosa que otros virus que se utilizaron como vectores hace varias décadas, cuando la terapia génica recién comenzaba. Además, el empaquetado de cargas útiles genéticas dentro de los portadores de AAV permite que la terapia génica inyectada o infundida viaje a tejidos corporales particulares donde se necesita. Esto se debe a que hay muchos tipos de AAV y ciertos tipos se sienten atraídos por ciertos tejidos u órganos. Entonces, si una carga útil genética necesita llegar a las células hepáticas, por ejemplo, puede empaquetarse en un tipo de AAV al que le gusta ir al hígado.
En los primeros días de la terapia génica, que comenzó en 1989, los investigadores utilizaron retrovirus como vectores. Estos virus entregaron una carga útil genética directamente en los cromosomas nucleares del paciente. Sin embargo, existía la preocupación de que tal integración de nuevo ADN en los cromosomas podría causar cambios que conducen al cáncer, por lo que inicialmente se abandonó la estrategia. (Más recientemente, los científicos han usado con éxito retrovirus en terapias génicas experimentales sin causar cáncer; por ejemplo, se usó una terapia basada en retrovirus para tratar a los bebés con la «enfermedad del niño burbuja».)
Después de alejarse de los retrovirus, los investigadores recurrieron a los adenovirus, que ofrecían la ventaja de entregar la carga útil genética como un episoma, una pieza de ADN que funciona como un gen dentro del núcleo pero sigue siendo una entidad separada de los cromosomas. El riesgo de cáncer era extremadamente bajo con esta innovación, pero resultó que los vectores de adenovirus estimulaban el sistema inmunológico de formas muy poderosas. En 1999, una reacción inmunitaria de la terapia génica portadora de adenovirus condujo a la muerte de Jesse Gelsinger, de 18 años, que se había ofrecido como voluntario para un ensayo clínico.
La muerte de Gelsinger conmocionó a la comunidad de terapia génica, estancando el campo durante varios años, pero las terapias génicas actuales que han surgido a lo largo de los años basadas en AAV no son peligrosas. Sin embargo, tienden a ser costosos y la tasa de éxito varía, por lo que generalmente se usan como último recurso para un número creciente de enfermedades genéticas.
¿Qué condiciones se tratan actualmente con terapia génica?
La terapia génica puede tratar ciertas enfermedades de la sangre, como la hemofilia A, la hemofilia B, la enfermedad de células falciformes y a partir de 2022, beta talasemia. Lo que estas enfermedades tienen en común es que el problema se reduce a un solo gen. Esto hizo que la beta talasemia y la enfermedad de células falciformes fueran frutas fáciles de alcanzar para ex-vivo terapias génicas que implican la eliminación y modificación de células madre de la médula ósea, mientras que la hemofilia A y la hemofilia B se tratan con en vivo terapias génicas que se dirigen a las células hepáticas. Dicho esto, existen otros tratamientos para estas enfermedades de la sangre, por lo que la terapia génica es más un último recurso.
Numerosos trastornos de deficiencia de enzimas también se reducen a un gen malo que necesita ser reemplazado. La adrenoleucodistrofia cerebral, que hace que los ácidos grasos se acumulen en el cerebro, es uno de esos trastornos que puede tratarse con terapia génica, según Hospital de Niños de Boston. La terapia de células T con CAR, que está aprobada para ciertos tipos de cáncer, consiste en eliminar y modificar las células inmunitarias del paciente y es conocida como una «terapia génica basada en células».
La terapia génica también ha sido útil en el tratamiento de enfermedades hereditarias de la retinapara los que otros tratamientos no han sido útiles.
¿Qué terapias génicas están en desarrollo?
Otro grupo de dianas para la terapia génica son las enfermedades del sistema nervioso.
«Estamos en un momento notable en las neurociencias, donde se están desarrollando tratamientos para las formas genéticas de los trastornos neurológicos». Dra. Merit Cudkowiczel jefe de neurología del Hospital General de Massachusetts y profesor de la Escuela de Medicina de Harvard, dijo a WordsSideKick.com.
Por ejemplo, se están desarrollando terapias génicas para tratar un par de enfermedades genéticas denominadas enfermedad de Tay-Sachs y enfermedad de Sandhoff. Ambas condiciones son el resultado de orgánulos llamados lisosomas que se llenan de moléculas parecidas a la grasa llamadas gangliósidos. El efectos de estas enfermedades incluyen retraso en alcanzar hitos del desarrollo, pérdida de habilidades previamente adquiridas, rigidez, ceguera, debilidad y falta de coordinación con parálisis eventual. Los niños que nacen con la enfermedad de Tay-Sachs y la enfermedad de Sandhoff generalmente no superan los 2 a 5 años de edad.
«No ha habido pruebas prenatales o neonatales de rutina para Tay-Sachs y Sandhoff, porque no ha habido ningún tratamiento disponible», dijo. Dr. Jagdeep Walia, genetista clínica y directora de la División de Genética Médica del Departamento de Pediatría y el Centro de Ciencias de la Salud de Kingston y la Universidad de Queen en Ontario, Canadá. Walia está desarrollando una terapia génica destinada a reemplazar el gen de Hex A, la enzima que es deficiente en estos niños. Hasta el momento, el tratamiento ha demostrado una buena eficacia y seguridad en modelos animales, pero aún debe probarse en pacientes humanos.
El futuro parece esperanzador en lo que respecta a la terapia génica en general, debido a los nuevos desarrollos tecnológicos, que incluyen Edición de genes CRISPR. Esta es una técnica extremadamente poderosa para cortar partes de moléculas de ADN e incluso pegar partes nuevas, de manera análoga a lo que hace con el texto en las aplicaciones de procesamiento de textos. CRISPR no es el primer método que los científicos han utilizado para editar el ADN, pero es mucho más versátil que otras técnicas. Todavía no está del todo listo para en vivo manipulación cromosómica, pero avanza exponencialmente.
Quizás aún más cerca del horizonte está la perspectiva de entregar cargas útiles genéticas más grandes en las células. Un gran inconveniente del vector AAV es que cada partícula de virus puede transportar solo una pequeña cantidad de ADN, pero investigaciones recientes han revelado que un tipo diferente de virus, llamado citomegalovirus, se puede adaptar para llevar terapias génicas con una carga útil mucho mayor que AAV. Esto no solo podría algún día expandir la terapia génica a más enfermedades que requieren genes más grandes que los que puede transportar AAV, sino que también podría permitir que se administre más de un gen en una sola terapia.