Un equipo de investigadores dirigido por Caltech descubrió que un metabolito de molécula pequeña, producido por bacterias que residen en el intestino del ratón, puede viajar al cerebro y alterar la función de las células cerebrales, lo que aumenta la ansiedad en los ratones. El trabajo ayuda a descubrir una explicación molecular para las observaciones recientes de que los cambios en el microbioma intestinal están asociados con comportamientos emocionales complejos.
Décadas de investigación han demostrado que las comunidades de bacterias que habitan en los intestinos de los animales (el microbioma) influyen en el sistema inmunitario y el metabolismo; Los estudios de los últimos años han relacionado el microbioma con la función cerebral y el estado de ánimo. Las personas con ciertas afecciones neurológicas tienen comunidades de bacterias intestinales claramente diferentes. Además, los estudios en ratones han demostrado que la manipulación de estas comunidades puede alterar el desarrollo neurológico y los estados neurodegenerativos, ya sea mejorando o exacerbando los síntomas.
«Ha sido muy difícil mostrar causalidad entre algo que sucede en el intestino y el cerebro, en lugar de solo asociaciones entre los estados de enfermedad y la presencia o ausencia de ciertos microbios», dice Brittany Needham, primera autora del nuevo estudio y becaria postdoctoral en el laboratorio de Mazmanian. «Nosotros estaban interesados en tratar de comprender los mensajes moleculares que se transmiten entre el intestino y el cerebro, y cómo estas señales pueden conducir a cambios en el comportamiento».
Este estudio se centró en un metabolito bacteriano (un subproducto de los microbios) llamado sulfato de 4-etilfenilo o 4EPS. Inicialmente producido por microbios en los intestinos, 4EPS luego se absorbe en el torrente sanguíneo y circula por todo el cuerpo tanto en humanos como en ratones. En 2013, el laboratorio de Mazmanian demostró que esta molécula en particular estaba presente en niveles más altos en ratones con desarrollo neurológico alterado, específicamente, un modelo de ratón con autismo y esquizofrenia. Aunque otros aspectos del microbioma alterado diferían del microbioma sano, los niveles de 4EPS fueron, con mucho, los más diferentes. Además, en una evaluación de muestras de sangre humana de 231 personas, los niveles de 4EPS fueron unas siete veces más altos en los niños con autismo que en los niños neurotípicos.
En este trabajo, el equipo se centró en los efectos de 4EPS en modelos de ansiedad en ratones. Si bien los trastornos de ansiedad en humanos son complejos, los modelos animales brindan una forma de estudiar los cambios precisos en el cerebro y el cuerpo que conducen a comportamientos ansiosos. La «ansiedad» en ratones se mide por su disposición a explorar o esconderse en un nuevo espacio, así como el tiempo que pasan en un entorno de riesgo. Los ratones audaces explorarán un nuevo espacio, husmeando, pero los ratones ansiosos se esconderán, como si se enfrentaran a un depredador, en lugar de explorar.
El estudio comparó dos grupos de ratones de laboratorio: un grupo fue colonizado con un par de bacterias modificadas genéticamente para producir 4EPS; el grupo de control de ratones fue colonizado con bacterias que eran idénticas excepto que carecían de la capacidad de producir 4EPS. Luego, los ratones fueron introducidos en un nuevo escenario y los investigadores midieron el comportamiento de cada ratón.
Los ratones con 4EPS pasaron mucho menos tiempo explorando el área y más tiempo escondiéndose en comparación con sus contrapartes sin 4EPS, lo que indica niveles más altos de ansiedad. Los escáneres cerebrales de los ratones 4EPS también mostraron que algunas de las regiones del cerebro asociadas con el miedo y la ansiedad estaban más activadas además de los cambios generales en la actividad cerebral y la conectividad funcional.
Mirando más de cerca las células cerebrales dentro de estas regiones alteradas, el equipo encontró que células particulares llamadas oligodendrocitos estaban alteradas. Estas células son importantes en parte porque producen una proteína llamada mielina, que actúa como una capa protectora alrededor de las neuronas y las fibras nerviosas llamadas axones, como el aislamiento alrededor de un cable eléctrico. El equipo descubrió que, en presencia de 4EPS, los oligodendrocitos son menos maduros y, en consecuencia, producen menos mielina, lo que conduce a un aislamiento más delgado alrededor de los axones.
Sin embargo, cuando los ratones 4EPS fueron tratados con un fármaco conocido por aumentar la producción de mielina en los oligodendrocitos, el fármaco pudo superar los efectos negativos de 4EPS: los ratones recuperaron la producción normal de mielina y se redujeron los comportamientos ansiosos.
En un estudio relacionado que aparece simultáneamente en la revista Medicina natural, Needham demostró que el tratamiento de ratones con un fármaco oral para absorber y eliminar 4EPS de sus sistemas condujo a reducciones en los comportamientos ansiosos. Este resultado permitió un pequeño estudio clínico que también administró el fármaco a humanos en un ensayo abierto (sin placebo ni grupo de control). El secuestro de 4EPS en el intestino humano condujo a niveles reducidos de 4EPS en la sangre y la orina, y muchos de los 26 participantes del estudio mostraron una disminución general de los niveles de ansiedad.
«Es un emocionante hallazgo de prueba de concepto que un metabolito microbiano específico altera la actividad de las células cerebrales y los comportamientos complejos en ratones, pero aún se desconoce cómo sucede esto», dice Mazmanian. «El marco básico para la función cerebral incluye la integración de señales sensoriales y moleculares de la periferia e incluso del entorno. Lo que mostramos aquí es similar en principio, pero con el descubrimiento de que la molécula neuroactiva es de origen microbiano. Creo que este trabajo tiene implicaciones para ansiedad humana u otras condiciones del estado de ánimo».
Los próximos pasos para el trabajo son examinar los mecanismos a través de los cuales 4EPS afecta a los oligodendrocitos, con qué proteínas puede estar interactuando, si 4EPS está afectando los cambios directamente en el cerebro o si está afectando a otra parte del cuerpo y esos efectos son abriéndose paso hasta el cerebro. Además, será fundamental demostrar que los datos en humanos tienen un efecto en un ensayo clínico controlado y bien potenciado, que ahora está en marcha.
Además de Needham y Mazmanian, los coautores de Caltech son el extécnico de investigación Mark Adame; el técnico de investigación Joseph Boktor; ex becario postdoctoral Wei-Li Wu (ahora de la Universidad Nacional Cheng Kung en Taiwán); la becaria postdoctoral Claire Rabut; el científico de ME Mark Ladinsky; profesor de química Son-Jong Hwang; la estudiante de posgrado Jessica Griffiths; Pamela Bjorkman, Profesora David Baltimore de Biología y Bioingeniería, Profesora del Instituto Merkin y funcionaria ejecutiva de biología e ingeniería biológica; y Mikhail Shapiro, profesor de ingeniería química e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Otros coautores son Masanori Funabashi de la Universidad de Stanford y Daiichi Sankyo RD Novare Co.; Zhuo Wang, Yumei Guo y Daniel Holschneider de USC; Jillian Haney y Daniel Geschwind de UCLA; Qiyun Zhu de UC San Diego y la Universidad Estatal de Arizona; Rob Knight de la Universidad de California en San Diego; y Michael Fischbach de la Universidad de Stanford.
La financiación fue proporcionada por el Centro de Interacciones Microbianas Ambientales, la Fundación Nacional de Ciencias, el Programa de Ciencias Human Frontier, los Institutos Nacionales de Salud, el Ministerio de Ciencia y Tecnología de Taiwán, el Instituto de Investigación Médica Heritage y Lynda y Blaine Fetter. Sarkis Mazmanian es cofundador de Axial Therapeutics, que realizó el ensayo clínico.