Un conjunto de genes identifica los glioblastomas más vulnerables a las prometedoras terapias

Investigadores de TGen, parte de City of Hope, y de la Universidad de California en San Diego han identificado un conjunto de genes que ayuda a predecir si el glioblastoma de un paciente podría responder a unos medicamentos prometedores llamados inhibidores de la neddilación (NAE).

Los hallazgos publicados en la revista Avances en neurooncología ayudará a Michael Berens, Ph.D., profesor y director del Laboratorio de Investigación de Glioma, y ​​a sus colegas en el diseño de ensayos clínicos destinados a personalizar el tratamiento del glioblastoma.

Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para el glioblastoma, el tumor cerebral primario más común y más mortal. Estos tumores se caracterizan por una gran y compleja variedad de aberraciones moleculares, de modo que un tratamiento que funciona contra el tumor de un paciente puede no funcionar en otro.

Como resultado, se han realizado más de 300 ensayos clínicos para terapias contra el glioblastoma que no lograron la aprobación de la FDA, dijo Berens. «La farmacopea para el tratamiento de tumores cerebrales es extremadamente escasa», agregó, «y las aprobaciones de nuevos medicamentos para el glioblastoma son eventos trágicamente raros».

Los inhibidores de la NAE, que afectan el recambio proteico en las células, han demostrado resultados impresionantes contra el mieloma y parecen prometedores en modelos de glioblastoma. Pero los investigadores necesitan saber más sobre qué glioblastomas son vulnerables al tratamiento con inhibidores de la NAE y por qué otros pueden ser resistentes.

«Esta enfermedad es demasiado heterogénea; no se puede encontrar una solución milagrosa para combatirla», explicó Berens, «pero ¿se podría encontrar algún tipo de biomarcador o firma molecular que diferencie entre tumores vulnerables y resistentes?»

Los científicos estudiaron las alteraciones genéticas y los procesos biológicos que operan en las líneas celulares de gliomas humanos y en los xenoinjertos derivados de pacientes, y encontraron diferencias en la señalización de la conocida proteína supresora de tumores PTEN y en las vías de replicación y reparación del ADN. Basándose en estas diferencias, los investigadores desarrollaron un conjunto de genes de respuesta a la inhibición de la NAE, un conjunto que podría utilizarse para predecir qué glioblastoma sería vulnerable a los inhibidores de la NAE.

En particular, «estas firmas moleculares son una forma de determinar qué pacientes individuales deberían recibir este medicamento en un ensayo clínico», señaló Berens.

Berens y sus colegas están diseñando precisamente un ensayo de este tipo, llamado Glioblastoma Umbrella Signature Trial (GUST), llamado así para transmitir el «impulso de avance» que el equipo espera que el ensayo dé al tratamiento personalizado del glioblastoma, dijo.

GUST incluirá al menos seis fármacos, cada uno asociado con una firma molecular de vulnerabilidad contra el glioblastoma. La idea es perfilar a 200 pacientes, explicó Berens, «y comprobar si la firma del tumor de un paciente demuestra que ese tumor responderá a un fármaco específico».

Los ensayos paraguas pueden ayudar a acelerar la aprobación por parte de la FDA de un fármaco que de otro modo podría perderse en el diseño de un ensayo clínico de un solo fármaco más tradicional, porque a los pacientes se les asigna el nuevo fármaco que tiene más probabilidades de mostrar actividad, explicó Berens.

Por ejemplo, el conjunto de genes NAE identificado por los investigadores solo se encuentra en el 10% de los pacientes, pero lograr que se aprueben los inhibidores de NAE para ese 10 por ciento de pacientes podría ser un esfuerzo que salve vidas.

Y una vez que un medicamento es aprobado por la FDA, «entonces podemos usarlo en combinación con otros medicamentos como un inhibidor del punto de control inmunológico o un inhibidor de la reparación del daño del ADN, y ahí es donde estará la gran victoria para los pacientes con tumores cerebrales», dijo Berens.