Un enfoque novedoso que estimula los mecanismos de reparación del ADN de las células puede combatir una de las principales causas de los trastornos del espectro autista

Una nueva investigación ha identificado un método potencial para tratar el síndrome X frágil, una de las principales causas de los trastornos del espectro autista que se caracteriza por una repetición heredada de ciertos nucleótidos dentro de la secuencia de ADN del gen FMR1. El trabajo, que fue realizado por investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH), se publica en la revista Celúla.

FXS es ​​causado por una expansión de la repetición del trinucleótido CGG dentro de FMR1, que significa Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1. FMR1 produce una proteína llamada FMRP que es necesaria para el desarrollo del cerebro, pero la expansión de CGG en personas nacidas con FXS conduce a una expresión reducida de esta proteína, lo que lleva a retrasos en el desarrollo, problemas de aprendizaje y problemas sociales y de conducta. El trastorno afecta a 1 de cada 3000 niños y 1 de cada 6000 niñas.

«Nos preguntamos si podríamos tratar el FXS contrayendo la repetición del trinucleótido en FMR1 y restaurando la expresión de FMRP», explica la autora principal Jeannie T. Lee, MD, Ph.D., bióloga molecular en MGH y profesora de Genética en la Facultad de Medicina de Harvard. . «Mientras que la industria está tratando de restaurar la expresión mediante la terapia génica y la edición de genes, nuestro enfoque fue contraer la repetición CGG y restaurar la expresión de proteínas estimulando los propios mecanismos de reparación del ADN del cuerpo».

Al generar modelos derivados de las células de pacientes con SXF y exponer los modelos a diferentes condiciones de laboratorio, Lee y el becario postdoctoral y primer autor, Hun-Goo Lee, Ph.D., descubrieron condiciones que inducen una fuerte contracción repetida y una reactivación completa de FMR1 . Las condiciones requerían la presencia de inhibidores de dos quinasas llamadas MEK y BRAF.

La inhibición de estas enzimas condujo a una mayor producción de estructuras especiales de ácido nucleico llamadas «bucles R» formadas entre el ADN y el ARN, que las células ven como daño en el ADN y, por lo tanto, desencadenan mecanismos de reparación para solucionar el problema. Los mecanismos de reparación de las células luego eliminan las repeticiones CGG expandidas para lograr niveles de CGG más normales, lo que permite que las células vuelvan a expresar el gen FMR1 crucial.

«Debido a que la enfermedad es causada por la repetición CGG expandida, contraer la repetición a través de la formación del bucle R es potencialmente un tratamiento único», dice Lee. «Ahora estamos extendiendo la tecnología a las neuronas de los pacientes y al cerebro en modelos animales».

Los coautores adicionales incluyen a Sachiko Imaichi, Elizabeth Kraeutler, Rodrigo Aguilar, Yong-Woo Lee y Steven D. Sheridan.