Un ensayo clínico muestra que el régimen de Paxlovid de 15 días es seguro, pero no aporta ningún beneficio claro para la COVID prolongada

En un ensayo clínico realizado por investigadores de Stanford Medicine y sus colegas, un tratamiento de 15 días con Paxlovid, una combinación de medicamentos antivirales dirigidos al SARS-CoV-2, el virus que causa el COVID-19, resultó seguro como tratamiento de duración prolongada, pero no No disminuye síntomas seleccionados del síndrome conocido como COVID prolongado: la persistencia o reaparición de síntomas relacionados con COVID tres meses o más después de una infección inicial por COVID-19.

Los hallazgos se describen en un artículo publicado el 7 de junio en JAMA Medicina Interna.

Paxlovid es un agente antiviral altamente eficaz autorizado para el tratamiento de la COVID-19 aguda. Está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento de adultos recién infectados con SARS-CoV-2, que tienen síntomas de COVID leves o moderados y tienen un alto riesgo de complicaciones debido a la edad o diversas condiciones predisponentes. Se ha demostrado que un régimen de Paxlovid de cinco días reduce la probabilidad de hospitalización y muerte de los receptores en más del 85%.

Si bien el ensayo de Stanford no demostró que Paxlovid redujera los síntomas prolongados de COVID, sí demostró que tomar el medicamento durante más de dos semanas era seguro.

«Hemos demostrado la seguridad general de un tratamiento de 15 días con Paxlovid, es decir, tres veces más que el que se toma para la COVID aguda», dijo Linda Geng, MD, Ph.D., profesora clínica asociada de atención primaria y población. Health, quien fue uno de los dos co-investigadores principales del ensayo.

Geng es el autor principal del artículo. Su autor principal es el otro investigador co-principal del ensayo, Upinder Singh, MD, profesor y jefe de enfermedades infecciosas y medicina geográfica y de microbiología e inmunología.

gente desesperada

«Si bien ahora existen terapias y prácticas de tratamiento mejoradas para la COVID aguda, no hay nada aprobado por la FDA para la COVID prolongada, la gente sigue sufriendo y las cifras siguen acumulándose», afirmó Geng.

Se estima que entre el 10 % y el 20 % de las personas infectadas por el SARS-CoV-2 (decenas de millones sólo en Estados Unidos) desarrollan COVID prolongado. Esa estimación es confusa, porque la definición de COVID prolongado es ambigua. Se han atribuido más de 200 síntomas distintos al síndrome. Estos síntomas a menudo son compartidos por otras afecciones, lo que hace que sea difícil precisar un diagnóstico definitivo.

Bien puede ser que el COVID prolongado sea un conjunto de diferentes enfermedades desencadenadas por el COVID agudo, pero con diferentes mecanismos y efectos subyacentes y, en consecuencia, distintos métodos necesarios para aliviarlos.

De hecho, se han postulado numerosas causas de COVID prolongado. Entre ellos se encuentran los cambios inducidos por virus en nuestras bacterias intestinales residentes; sobremarcha inflamatoria residual; Autoinmunidad estimulada por COVID; y el despertar de otros virus infecciosos que se han entretejido en nuestros genomas y permanecieron latentes, solo para emerger cuando nuestro sistema inmunológico agotado o preocupado por el SARS-CoV-2 bajó la guardia.

El ensayo de fase II, aleatorizado, controlado y doble ciego, conocido como STOP-PASC, es la primera prueba de este tipo del tratamiento con Paxlovid para el COVID prolongado. (STOP significa Ensayo selectivo de Paxlovid. PASC es un acrónimo de Post-Acute Sequelae of COVID, el nombre formal de los científicos médicos para el COVID prolongado).

El ensayo fue diseñado para explorar la llamada hipótesis del reservorio viral del COVID prolongado: la posibilidad de que, si bien los síntomas iniciales pueden haber disminuido y los recuentos virales medidos llegaron a cero, el virus o los restos virales persisten en los tejidos profundos, ocultándose y tal vez replegándose. lentamente allí.

«Algunos estudios sugieren que las partículas virales y los desechos moleculares podrían ser responsables de los síntomas continuos de algunos pacientes con COVID prolongado», dijo Singh. «Pensamos que si ese era el caso, tal vez tratarlos con Paxlovid podría aliviar algunos de estos síntomas».

Hay informes anecdóticos de que Paxlovid proporciona alivio para los síntomas de COVID prolongado. «Hemos observado pacientes con COVID prolongado que mejoraron después de tomar Paxlovid para nuevas infecciones», dijo Geng, quien codirige la clínica de COVID prolongado de Stanford.

La prueba

Entre noviembre de 2022 y septiembre de 2023, Geng, Singh y sus colegas inscribieron y siguieron a 155 participantes del ensayo que habían dado positivo en la prueba del SARS-CoV-2. Todos menos dos habían sido vacunados. Demográficamente, reflejaban en términos generales la distribución étnica del Área de la Bahía de San Francisco. Su edad promedio era 43 años; alrededor de dos tercios tenían entre 34 y 54 años.

En promedio, los participantes habían sido infectados inicialmente más de 16 meses antes de inscribirse en el ensayo. Sin embargo, cada participante informó casos de moderados a graves de al menos dos de los seis síntomas «centrales» comunes de COVID prolongado: fatiga, confusión mental, dificultad para respirar, dolores corporales y síntomas cardiovasculares o gastrointestinales.

La mitad de los participantes del estudio fueron asignados al azar a un tratamiento de Paxlovid de 15 días; los demás recibieron un placebo junto con dosis bajas de uno de los dos fármacos separados que, combinados, constituyen Paxlovid. Ambos medicamentos son agentes antivirales, pero solo uno de los dos, nirmatrelvir, ha demostrado ser eficaz contra el SARS-CoV-2. El otro fármaco, ritonavir, no tiene eficacia directa contra este virus, pero inmoviliza algunas de las mismas enzimas residentes en el hígado que descomponen el nirmatrelvir, aumentando la concentración efectiva de nirmatrelvir en el cuerpo.

Debido a que ritonavir puede causar un efecto secundario fácilmente reconocible (un sabor metálico en la boca), los investigadores lo agregaron a la formulación de placebo para que quienes lo recibieron no pudieran distinguirlo del fármaco activo, y viceversa.

A mitad del estudio, los datos se enviaron a un grupo independiente para su análisis preliminar. Al determinar que la seguridad no parecía plantear ningún problema pero que aún no era evidente ningún beneficio, los investigadores continuaron el ensayo pero dejaron de reclutar nuevos participantes.

A las 10 semanas, el momento preespecificado para la comparación final, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en el criterio de valoración principal del estudio: una reducción en la gravedad de los seis síntomas principales. Tampoco hubo ninguna divergencia detectable entre los dos grupos en numerosos resultados secundarios, como la presión arterial y la frecuencia cardíaca sentados y de pie, y el rendimiento en la prueba de un minuto de «sentarse y ponerse de pie» (se pide a los sujetos que se sienten en una silla, se pongan de pie y y volver a sentarse repetidamente lo más rápido que puedan durante un minuto).

Sin embargo, el régimen farmacológico de 15 días fue seguro. Hubo un evento adverso grave, posiblemente relacionado con el ensayo (hepatitis) entre los que recibieron placebo, mientras que los tres casos de eventos adversos graves experimentados por los receptores de Paxlovid (anemia por pérdida de sangre, fractura de antebrazo y melanoma) se consideraron no relacionados con el tratamiento farmacológico. .

«Una implicación razonable de nuestros resultados es que Paxlovid se puede administrar de forma segura durante un período de tiempo más largo», dijo Singh, «por ejemplo, en casos en los que un paciente recién infectado está inmunocomprometido».

El desafío de ser el primero

La aparente ausencia de una respuesta clínica en el ensayo reciente no descarta la posibilidad de que Paxlovid pueda reducir los síntomas de COVID prolongado en algunas personas, dijo Singh, y señaló que quedan demasiadas preguntas sin respuesta: «¿Deberíamos haber evaluado a los pacientes? con síntomas presentes después de sólo siete u ocho meses en lugar de 16 o 17? ¿Deberíamos haberlos tratado durante más tiempo? ¿Estábamos siquiera examinando a los pacientes adecuados?

Si el COVID prolongado no es una entidad única, el tratamiento requerido podría diferir entre las personas que presentan diferentes grupos de síntomas.

Incluso las pruebas de rutina de los participantes para detectar la presencia inicial o posterior al tratamiento del SARS-CoV-2 críptico (que por definición estaría escondido fuera del alcance del sistema inmunológico y, tal vez, simples análisis de sangre) no fueron un comienzo, dijo Singh. porque no existen pruebas sencillas, no invasivas y baratas.

Curiosamente, en promedio, tanto los síntomas generales de los participantes del grupo de intervención como los del grupo de placebo mejoraron durante el transcurso del estudio. Esto podría ser una buena noticia, ya que indica que los síntomas de COVID prolongado generalmente desaparecen con el tiempo.

Por otro lado, existe la posibilidad de un efecto placebo: la atención y preocupación extra por parte de enfermeras, médicos y otros profesionales de la salud, así como la esperanza de alivio del medicamento, pueden empujar a quienes reciben el placebo a sentir una mejoría subjetiva, o incluso experimentar una mejora objetiva en su condición.

Además, la ausencia de biomarcadores objetivos validados hizo difícil saber si la mejora reportada por una persona era mayor que la de otra.

Los resultados de una serie de pruebas químicas, pruebas inmunológicas y mediciones de dispositivos portátiles tomadas durante el ensayo pueden ayudar al equipo de Stanford Medicine a descubrir si algunas personas se beneficiaron considerablemente más que otras de Paxlovid y, de ser así, cómo podrían distinguirse antes del tratamiento o inscripción en un nuevo ensayo.

«Esperamos informar sobre nuestros análisis de estas mediciones en cuatro a seis meses», dijo Singh. Los resultados pueden informar a otros ensayos clínicos, actualmente en curso o en etapas de planificación, sobre la capacidad de Paxlovid y otros medicamentos para contrarrestar los síntomas de COVID prolongado. Estos ensayos están patrocinados por los Institutos Nacionales de Salud y por Pfizer, Inc., desarrollador, fabricante y comercializador de Paxlovid.

Investigadores de Kaiser Permanente North California y Pfizer contribuyeron al trabajo.