Un equipo de investigación desarrolla un método para diseñar opioides más seguros

Los medicamentos opioides ofrecen alivio del dolor debilitante, pero estos fármacos conllevan peligros: riesgo de adicción, síntomas de abstinencia desagradables y la posibilidad de una sobredosis fatal. En un estudio apareciendo en Centro de Ciencias de la ACSLos investigadores han identificado una estrategia para diseñar opioides más seguros. Demostraron que un opioide experimental, que se une a un punto no convencional en el receptor, suprime el dolor en modelos animales con menos efectos secundarios, sobre todo los relacionados con sobredosis fatales.

Los medicamentos opioides actúan sobre el sistema natural del cuerpo para mitigar el dolor al activar los receptores opioides que lo suprimen en las células nerviosas del cerebro. Aunque estos medicamentos están pensados ​​para ayudar a las personas, a veces estos medicamentos provocan daños. Las personas que toman opioides pueden desarrollar dependencia física a ellos, y dejar de tomarlos de repente puede producir síntomas de abstinencia, como dolor muscular, náuseas y vómitos. Además, los opioides hacen que la respiración sea lenta y superficial, un efecto secundario que puede resultar mortal.

Los intentos de diseñar opioides más seguros se han centrado principalmente en la identificación de moléculas que se unan al mismo punto del receptor, conocido como sitio activo, donde se adhieren las señales analgésicas del propio cuerpo. En un estudio anterior, los investigadores encontraron una molécula llamada guano C6, que puede activar el receptor opioide cuando se une fuera del sitio activo. El guano C6 interactúa con un lugar dentro del receptor opioide que normalmente responde a los iones de sodio. A pesar de sus efectos prometedores, el guano C6 tiene un inconveniente importante: no puede atravesar la barrera hematoencefálica que protege el órgano.

Un equipo dirigido por Susruta Majumdar, Jay McLaughlin, Haoqing Wang y Ruth Huttenhain se propuso mejorar este descubrimiento identificando una molécula similar con el potencial de viajar desde el torrente sanguíneo hasta los receptores opioides en el cerebro.

Para encontrar una alternativa que también se una al receptor opioide, los investigadores sintetizaron y evaluaron 10 compuestos cuya química podría permitir el paso a través de la barrera hematoencefálica. Durante sus pruebas iniciales en células, identificaron el candidato más prometedor derivado del fentanilo, llamado RO76. Al capturar moléculas cercanas al receptor activado, el equipo demostró que el RO76 produce una señal dentro de las células que difiere de las iniciadas por los opioides clásicos, como la morfina.

Luego evaluaron la eficacia del compuesto en ratones. En estos experimentos, el RO76 pareció suprimir el dolor con la misma eficacia que la morfina. Pero al comparar los efectos de los opioides en la frecuencia respiratoria de los animales, descubrieron que el RO76 ralentizaba la respiración mucho menos, lo que sugiere que podría no ser tan mortal como la morfina. Asimismo, cuando les dieron a los ratones un medicamento bloqueador de opioides, los ratones que tomaban RO76 de forma crónica experimentaron menos síntomas de abstinencia que los que tomaban morfina.

Además, el equipo descubrió que, cuando se administraba por vía oral, el nuevo derivado del fentanilo tenía efectos analgésicos similares (aunque ligeramente inferiores) que cuando se inyectaba bajo la piel de los animales. Los investigadores afirman que estos resultados sugieren que el RO76 tiene potencial para desarrollarse como medicamento oral para humanos.