Un estudio preclínico identifica un nuevo objetivo para el cáncer de ovario recurrente

A pesar de los avances recientes, el cáncer de ovario sigue siendo la quinta causa principal de muertes relacionadas con el cáncer entre las mujeres, y existe una necesidad crítica de nuevas opciones de tratamiento, especialmente para los cánceres avanzados que vuelven a crecer después del tratamiento de atención estándar. Los resultados de un estudio preclínico, dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, verificaron un nuevo objetivo para el cáncer de ovario resistente a los medicamentos y proporcionaron datos para respaldar un enfoque de tratamiento que ya se está abriendo paso en los ensayos clínicos.

Sarah Gitto, Ph.D., instructora de Patología y Medicina de Laboratorio, presentará los hallazgos (Resumen n.° 1133) en la Reunión Anual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR) de 2023.

«Desafortunadamente, la mayoría de los cánceres de ovario recurren y se vuelven resistentes a la quimioterapia estándar con platino», dijo la autora principal Fiona Simpkins, MD, profesora de Obstetricia y Ginecología. «El cáncer de ovario resistente al platino es el tipo de cáncer de ovario más difícil de tratar, y el desarrollo de nuevas terapias en esta área es una prioridad urgente».

Los inhibidores de PARP (PARPi), un tipo más nuevo de tratamiento de atención estándar dirigido, han aumentado la supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario, pero, al igual que la quimioterapia, estas terapias eventualmente dejan de funcionar para muchas pacientes, dejándolas sin opciones de tratamiento.

Para combatir estos desafíos, este estudio se centró en la proteína B7-H4 que, como trabajo fundamental del coautor y colaborador Daniel J. Powell Jr., Ph.D., profesor asociado de Patología y Medicina de Laboratorio, ha demostrado: es un objetivo potencialmente de alto impacto que se encuentra en la mayoría de los cánceres de mama y de ovario en el momento del diagnóstico. Debido a que el tratamiento del cáncer puede afectar qué proteínas se expresan en las células, los investigadores se propusieron determinar si B7-H4 aún se expresaba en niveles altos después de múltiples tratamientos en el entorno recurrente y, por lo tanto, sería un objetivo apropiado para los pacientes que ya habían recibido quimioterapia. o PARPi.

El equipo usó muestras coincidentes de la Colección Tumor BioTrust del Centro de Investigación de Cáncer de Ovario de Penn para ver si se encontró B7-H4 en el tejido tumoral de las mismas pacientes antes, durante y después del tratamiento, y en algunos casos en el escenario de la etapa terminal. enfermedad metástica. Descubrieron que B7-H4 se sobreexpresaba en el 92 por ciento de los tumores de carcinoma de ovario seroso de alto grado (HGSOC) analizados en el momento del diagnóstico y mantuvo niveles altos durante el curso del tratamiento del cáncer, incluso después de la quimioterapia o PARPi. Es importante destacar que la proteína se encontró constantemente en el exterior de las células (en lugar de solo adentro las células), donde un fármaco podría unirse fácilmente a él.

El conjugado de anticuerpo y fármaco se dirige con éxito a B7-H4

Después de establecer B7-H4 como un objetivo viable, los investigadores probaron un conjugado de anticuerpo y fármaco en múltiples líneas celulares y más de 20 modelos de cáncer de mama y de ovario con xenoinjertos derivados de pacientes (PDX). Los conjugados de fármaco-anticuerpo son una nueva clase de fármacos de inmunoterapia altamente dirigidos que causan mucha menos toxicidad que la quimioterapia tradicional.

En el 61 por ciento de los modelos PDX que no habían recibido ningún tratamiento previo con PARPi o quimioterapia, los tumores disminuyeron de tamaño después de una sola dosis. Con el tratamiento continuo cada 28 días, para imitar mejor la dosificación clínica, el fármaco dio como resultado una regresión tumoral significativa y una mayor supervivencia en los modelos PDX resistentes al tratamiento.

«Vimos una excelente actividad antitumoral, sostenida durante un largo período de tiempo en modelos que son resistentes a los medicamentos, lo cual es poco común», dijo Gitto. «Hemos podido demostrar que B7-H4 es un objetivo muy sólido y generalizado que se puede usar en múltiples etapas de atención al paciente».

Un conjugado de anticuerpo y fármaco dirigido a B7-H4 ahora se está probando en un ensayo clínico de Fase I multisitio (NCT05123482).

«Estamos entusiasmados con el potencial de los conjugados de anticuerpos y fármacos para superar la resistencia a los fármacos, y este trabajo demuestra que merecen un mayor desarrollo en el cáncer de ovario», dijo Simpkins. «Este tipo de progreso es posible gracias a los pacientes que participan en la investigación, incluidos los programas de bancos de muestras biológicas que permiten a los científicos aprender cómo cambia su enfermedad con el tiempo».

Gitto presentó los hallazgos durante el Minisimposio de Enfoques Terapéuticos Innovadores el domingo 16 de abril.