El tipo más común de fibrosis pulmonar (cicatrización de los pulmones) es idiopática, es decir, de causa desconocida.
Los investigadores están tratando urgentemente de encontrar formas de prevenir o retardar la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y las afecciones pulmonares relacionadas, que pueden empeorar la dificultad para respirar, la tos seca y la fatiga extrema. La supervivencia media tras el diagnóstico de FPI es de sólo tres a cinco años y la enfermedad no tiene cura.
Un estudio reciente de la UM realizado por un equipo dirigido por Sean Fortier, MD y Marc Peters-Golden, MD de la División de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos de la Facultad de Medicina de la UM descubre una vía utilizada durante la cicatrización normal de heridas que tiene el potencial de revertir la FPI.
Utilizando un modelo de ratón, simularon la FPI mediante la administración de bleomicina, un agente de quimioterapia que causa daño celular, y confirmaron que las cicatrices pulmonares resultantes se resolvieron por sí solas en el lapso de aproximadamente seis semanas.
Debido a esto, «estudiar la fibrosis es un poco difícil», afirmó Fortier. «Si vamos a administrar medicamentos experimentales para tratar de resolver la fibrosis, tenemos que hacerlo antes de que se resuelva por sí solo.
De lo contrario, no podremos saber si la resolución fue la acción del fármaco o los mecanismos de reparación naturales del cuerpo».
Sin embargo, dijo, «en realidad hay mucho que aprender sobre cómo el ratón mejora por sí solo. Si podemos aprender los mecanismos moleculares por los cuales esto ocurre, podemos descubrir nuevos objetivos para la FPI».
El proceso por el cual una lesión pulmonar conduce a la curación o a la fibrosis depende en parte de lo que le sucede a una célula llamada fibroblasto, que forma tejido conectivo.
Durante una lesión o enfermedad, los fibroblastos se activan y se convierten en miofibroblastos que forman tejido cicatricial al secretar colágeno. Una vez finalizado el trabajo, estos fibroblastos deben desactivarse o desdiferenciarse para volver a su estado de tranquilidad o sufrir una muerte celular programada y eliminarse.
«Ésta es la principal distinción entre la cicatrización normal de heridas y la fibrosis: la persistencia de miofibroblastos activados», explicó Fortier. Esa desactivación está controlada por frenos moleculares. El estudio examinó uno de estos frenos, llamado MKP1, que el equipo encontró se expresaba en niveles más bajos en fibroblastos de pacientes con FPI.
Al eliminar genéticamente MKP1 en fibroblastos de ratones después de establecer una lesión pulmonar, el equipo vio que la fibrosis continuaba sin control.
«En lugar de ver esa buena resolución en el día 63, todavía se ve fibrosis», dijo Fortier.
«Argumentamos por contradicción: cuando se elimina este freno, la fibrosis que de otro modo desaparecería naturalmente persiste y, por lo tanto, MKP1 es necesario para la resolución espontánea de la fibrosis».
Realizaron varios estudios adicionales utilizando técnicas CRISPR para demostrar cómo MKP1 aplica los frenos, principalmente desactivando la enzima p38α, implicada en la reacción de una célula al estrés.
Además, demostraron que ninguno de los dos fármacos actualmente aprobados por la FDA para la fibrosis pulmonar, pirfenidona y nintedanib, es capaz de desactivar los miofibroblastos.
«Eso concuerda totalmente con el hecho de que retardan la progresión, pero no detienen ni revierten la enfermedad», afirmó Fortier.
Fortier espera que el descubrimiento de que esta vía revierte la fibrosis conduzca a la exploración de frenos adicionales a la fibrosis.
«Mucho trabajo sobre la fibrosis se ha centrado en cómo podemos prevenirla, pero cuando un paciente llega a mi clínica con tos seca, dificultad para respirar y niveles bajos de oxígeno como resultado de una FPI subyacente, las cicatrices ya están presentes. Por supuesto «Nos encantaría encontrar una forma de evitar que las cicatrices empeoren, pero el Santo Grial es revertirlo».
