Un estudio revela la evolución de la proteína humana sensible al frío y al mentol y ofrece esperanza para futuras terapias contra el dolor no adictivas

El dolor crónico afecta a millones de personas en todo el mundo y los tratamientos actuales a menudo se basan en opioides, que conllevan riesgos de adicción y sobredosis. Las alternativas no adictivas podrían revolucionar el manejo del dolor, y una nueva investigación centrada en la proteína humana que regula las sensaciones de frío acerca a los científicos al desarrollo de analgésicos que no afecten la temperatura corporal y no conlleven riesgos de adicción.

Investigación publicado en Avances científicos El 21 de junio, dirigido por Wade Van Horn, profesor de la Facultad de Ciencias Moleculares y del Centro de Biodiseño para Diagnóstico Personalizado de la Universidad Estatal de Arizona, descubrió nuevos conocimientos sobre el principal sensor humano de resfriado y mentol, TRPM8 (potencial receptor transitorio de melastatina 8).

Utilizando técnicas de muchos campos como la bioquímica y la biofísica, su estudio reveló que era un sensor químico antes de convertirse en un sensor de temperatura fría.

«Si podemos empezar a entender cómo desacoplar la sensación química del frío de la sensación real del frío, en teoría, podríamos fabricar medicamentos libres de efectos secundarios», dijo Van Horn, cuya investigación se centra en las proteínas de membrana implicadas en la salud y las enfermedades humanas.

«Al comprender la historia evolutiva de TRPM8, esperamos contribuir al diseño de mejores medicamentos que ofrezcan alivio sin los peligrosos efectos secundarios asociados con los analgésicos actuales».

Cuando una persona toca un escritorio de metal y siente frío, el cuerpo humano activa TRPM8. Para los pacientes con cáncer que reciben ciertos tipos de quimioterapia, tocar un escritorio puede resultar doloroso. TRPM8 también participa en muchos otros tipos de dolor, incluido el dolor neuropático e inflamatorio crónico.

Al comprender mejor esta especificidad de la detección química del frío versus la detección física del frío, los científicos pueden lograr el alivio sin desencadenar los efectos secundarios de la regulación de la temperatura que a menudo se observan en los ensayos clínicos de TRPM8 para tratamientos del dolor.

En la investigación, el equipo utilizó la reconstrucción de secuencias ancestrales, una especie de máquina del tiempo para proteínas, compilando el árbol genealógico de TRPM8 que existe hoy y luego usó esa información para determinar cómo podrían haber sido las proteínas de animales extintos hace mucho tiempo.

Utilizando métodos computacionales para resucitar el TRPM8 ancestral de primates, mamíferos y vertebrados, los investigadores pudieron comprender cómo ha cambiado TRPM8 a lo largo de cientos de millones de años comparando las secuencias de las proteínas actuales para predecir las secuencias de sus ancestros antiguos. Además, la combinación de experimentos de laboratorio y estudios computacionales permite a los investigadores identificar lugares críticos en TRPM8 que permiten una comprensión más clara de la detección de temperatura, que puede probarse en experimentos posteriores.

«El análisis de la dinámica comparativa del TRPM8 ancestral y humano también respalda los datos experimentales y nos permitirá identificar sitios críticos en la detección de temperatura, que estaremos probando pronto», dijo Banu Ozkan, profesor del Departamento de Física de ASU, que participó en el estudio. estudiar.

Luego, el equipo expresó estos TRPM8 ancestrales en células humanas y las caracterizó utilizando diversas técnicas celulares y de electrofisiología.

«Los estudios basados ​​en proteínas ancestrales nos permiten centrarnos en el linaje de mayor interés, como el TRPM8 humano, para aliviar las preocupaciones que surgen en el descubrimiento de fármacos a partir de diferencias de especiación, como en ratones y humanos», dijo el primer autor del estudio, Dustin Luu, un Ex alumno de doctorado de la Facultad de Ciencias Moleculares de ASU y actual becario postdoctoral en el Centro de Biodiseño para Diagnóstico Personalizado de ASU.

Luu continuó: «Descubrimos que, sorprendentemente, la detección del mentol apareció mucho antes que la detección del frío. La diferencia en la apariencia y la atenuación de estos modos de activación sugieren que están separados y pueden desenredarse con investigaciones adicionales que permitan nuevas terapias para el dolor sin los efectos secundarios adversos de la detección térmica y regulación térmica, que ha plagado los ensayos clínicos dirigidos a TRPM8».

A medida que la ciencia continúa descubriendo los misterios de nuestros mecanismos biológicos, estudios como este ejemplifican cómo la biología evolutiva y la farmacología moderna pueden colaborar para abordar necesidades médicas urgentes y mejorar la calidad de vida de quienes padecen dolor crónico.