Red de coexpresión de proteínas TMT AD. (AC) 516 tejidos de la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) del Proyecto de Estudio de Órdenes Religiosas y Memoria y Envejecimiento (ROSMAP, n=84 control, 148 AsymAD, 108 AD) y Banner Sun Health Brain Bank (Banner, n=26 control, 58 AsymAD, 92 AD) se analizaron mediante proteómica basada en espectrometría de masas de etiquetas de masa en tándem (TMT-MS) (A) Más de 500 cerebros de las cohortes ROSMAP y Banner que abarcan control, AD asintomática (es decir, sujetos con patología de AD pero función cognitiva intacta , que se considera una etapa temprana de la enfermedad), y AD se analizaron mediante proteómica basada en espectrometría de masas. (B) Más de 8600 proteínas se agruparon en diferentes grupos que representan diferentes procesos biológicos en el cerebro, y estos grupos se correlacionaron con diferentes aspectos de la fisiopatología de la EA, como las placas de beta-amiloide, los ovillos neurofibrilares y la función cognitiva. (C) Niveles de proteína propia del módulo por estado de caso para los doce módulos con mayor correlación de rasgos en negrita en (B). Los módulos están agrupados por aquellos que cambian en AsymAD (n=4, izquierda) y aquellos que cambian solo en AD (n=8, derecha). n=106 control, 200 AsymAD y 182 AD. AD, enfermedad de Alzheimer; AsymAD, enfermedad de Alzheimer asintomática; Control, control; MEC, matriz extracelular; RE, retículo endoplásmico; MAPK, proteína quinasa activada por mitógeno; MHC, complejo mayor de histocompatibilidad. Crédito: Johnson et al.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory han llevado a cabo recientemente un análisis a gran escala de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Sus hallazgos, publicados en Neurociencia de la naturalezadio a conocer una serie de cambios relacionados con la enfermedad en los módulos de coexpresión de proteínas, que no se identificaron al examinar las redes de ARN en las mismas regiones del cerebro.
El equipo que realizó el estudio es parte del consorcio Accelerating Medicines Partnership for Alzheimer’s Disease (AMP-AD), una colaboración entre diferentes organizaciones gubernamentales, industriales, académicas y sin fines de lucro. La misión clave del consorcio AMP-AD es desarrollar nuevos objetivos farmacológicos y biomarcadores para la EA.
Para ello, las organizaciones participantes utilizan enfoques multiómicos (es decir, métodos de análisis biológico) y otras herramientas de biología de sistemas para examinar la compleja fisiopatología de la enfermedad. Esto, a su vez, podría ayudar a identificar nuevos objetivos farmacológicos y biomarcadores de enfermedades. El grupo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory se centra específicamente en el campo de la proteómica (es decir, estudios que exploran los proteomas y sus funciones).
«Estamos adoptando un enfoque de descubrimiento imparcial al observar los cambios proteómicos que ocurren en el cerebro de las personas con AD», dijo a MedicalXpress Erik Johnson, uno de los investigadores que llevó a cabo el estudio. «La idea básica detrás de nuestro trabajo es que están sucediendo muchas cosas en el cerebro con AD, y queremos caracterizar el panorama completo de estos cambios patológicos».
En 2020, Johnson y sus colegas publicó un artículo que cuantificó aproximadamente 3000 proteínas mediante el análisis de imágenes de cientos de cerebros, para caracterizar específicamente los cambios proteómicos asociados con la EA. Sobre la base de este trabajo anterior, el equipo ahora se dispuso a profundizar en los cerebros de los pacientes con EA, examinando más a fondo los cambios proteómicos en relación con otros tipos de datos -ómicos.
Los investigadores analizaron aproximadamente 500 cerebros obtenidos por el Proyecto de Estudio de Órdenes Religiosas y Memoria y Envejecimiento (ROSMAP) y el Instituto de Investigación de Salud Banner Sun. Para realizar sus análisis, utilizaron un enfoque proteómico basado en espectrometría de masas avanzado y desarrollado recientemente. Esto les permitió cuantificar casi 9000 proteínas en los tejidos cerebrales que analizaron, que es casi tres veces la cantidad de proteínas cuantificadas en su estudio anterior.
«Este enfoque nos permitió realizar un análisis mucho más profundo y rico del proteoma cerebral con EA», explicó Johnson. «Pudimos aprovechar los datos genéticos y transcriptómicos de muchos de los mismos tejidos para integrar los hallazgos proteómicos con estos otros tipos de datos -ómicos. Las cohortes de ROSMAP y Banner también están bien fenotipadas, por lo que esto nos permitió relacionar los cambios que observamos a otros aspectos importantes de la enfermedad, como la función cognitiva».
Al analizar una mayor cantidad de proteínas, Johnson y sus colegas finalmente pudieron identificar cambios proteómicos importantes en el cerebro con AD que no detectaron en su estudio anterior. Algunos de estos cambios estaban relacionados con proteínas que se correlacionan con la agregación de péptidos beta-amiloides. La agregación de péptidos beta-amiloides en placas es una característica cardinal de la EA.
«Una mejor comprensión de cómo estas proteínas influyen en la formación de placas de beta-amiloide, o cómo sus funciones naturales pueden verse alteradas en presencia de placas de beta-amiloide, podría proporcionar nuevas vías para el desarrollo de dianas farmacológicas y biomarcadores para la enfermedad». Johnson dijo.
Otro grupo de proteínas identificadas por los investigadores en sus análisis del tejido cerebral con EA son aquellas involucradas en la señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y el metabolismo energético. Se encontró que estas proteínas estaban estrechamente relacionadas con el deterioro cognitivo.
«Curiosamente, estos dos grupos de cambios en las proteínas, junto con muchos otros cambios en las proteínas del cerebro, no se observaron a nivel del ARN», explicó Johnson. «Este es un hallazgo importante, ya que realmente sugiere que debemos observar múltiples tipos de datos cuando tratamos de comprender la EA».
En sus próximos estudios, Johnson y sus colegas planean realizar análisis similares en los cerebros de pacientes afectados por otras enfermedades neurodegenerativas. Esto les ayudará a determinar si los cambios proteómicos que revelaron son específicos de la EA o si también están asociados con otras enfermedades.
«También nos gustaría aprovechar este conjunto de datos proteómicos más profundos para comprender mejor los diferentes subtipos de EA», agregó Johnson. «Finalmente, estamos interesados en utilizar los hallazgos que surgieron de este estudio para avanzar en nuestros esfuerzos hacia el desarrollo de biomarcadores de AD».
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El análisis multicapa profundo a gran escala del cerebro de la enfermedad de Alzheimer revela fuertes cambios proteómicos relacionados con la enfermedad que no se observan a nivel de ARN. Neurociencia de la naturaleza(2022). DOI: 10.1038/s41593-021-00999-y.
El análisis proteómico a gran escala del cerebro y el líquido cefalorraquídeo de la enfermedad de Alzheimer revela cambios tempranos en el metabolismo energético asociados con la activación de la microglía y los astrocitos. Medicina natural(2020). DOI: 10.1038/s41591-020-0815-6.
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Citación: Un estudio revela nuevos cambios relacionados con proteínas en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer (9 de marzo de 2022) consultado el 9 de marzo de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-03-unveils-protein-related-brain-patients -alzheimer.html
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