Una nueva defensa cerebral epigenética contra la recurrencia del uso de opioides

El trastorno por uso de sustancias (SUD, por sus siglas en inglés) es un trastorno extremadamente difícil de superar, y muchas personas con SUD vuelven al uso regular después de repetidos intentos de dejar de fumar.

El regreso al uso regular de drogas puede ser causado por la dependencia física del cuerpo a la droga, así como por experiencias asociadas con el uso previo de drogas. No está claro exactamente cómo se forman estas asociaciones de drogas en el cerebro y cómo desencadenan un retorno al consumo de drogas.

«Las personas hacen asociaciones duraderas entre la experiencia eufórica de la droga y las personas, los lugares y las cosas asociadas con el consumo de drogas», dijo Christopher Cowan, Ph.D. profesor en el Departamento de Neurociencia de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) y miembro del Consejo Científico de la Fundación de Investigación del Cerebro y el Comportamiento.

Cowan y su equipo informan en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias que una enzima conocida como histona desacetilasa 5, o HDAC5, juega un papel importante en la limitación de los recuerdos asociados con la heroína y el comportamiento de búsqueda de drogas después de un período de abstinencia en ratas.

El estudio revela que HDAC5 es un objetivo de interés en el tratamiento de la vulnerabilidad para volver al consumo de drogas en el trastorno por uso de opioides.

HDAC5 es una enzima «epigenética», lo que significa que puede influir en la expresión de muchos genes diferentes. HDAC5 está activo en el cerebro y se ha asociado previamente con la reanudación del consumo de cocaína después de un período de abstinencia.

«En un estudio anterior, demostramos que HDAC5 está regulado por la cocaína y reduce el impacto de los desencadenantes del uso de sustancias después del consumo de cocaína», dijo Cowan. «En el nuevo estudio, queríamos saber por qué HDAC5 tenía estos efectos y si eran específicos de la cocaína o quizás generalizables a otras clases de drogas adictivas, como los opioides».

Cowan examinó los comportamientos de búsqueda de drogas mediante el modelado de un retorno al uso de opioides en ratas después de un período de abstinencia de la autoadministración de heroína, una droga opioide de uso común.

Primero, a las ratas se les dio la oportunidad de autoadministrarse heroína presionando una palanca. Al mismo tiempo, se les presentaron señales visuales y auditivas que asociaban con su consumo de heroína.

Luego, después de 2 o 3 semanas de uso diario de heroína, las ratas pasaron por una semana de abstinencia antes de volver a colocarlas en el ambiente donde antes usaban heroína. Este «lugar» asociado con las drogas desencadenó la presión de la palanca, o la búsqueda de heroína, pero en este caso no se entregó heroína.

Más tarde, se estimuló el comportamiento de búsqueda de drogas en las ratas exponiéndolas a las señales visuales y auditivas que antes se relacionaban con su consumo de heroína.

Finalmente, a las ratas se les dio una pequeña dosis de heroína para recordarles la sensación de la droga y, nuevamente, esto estimuló la búsqueda vigorosa de heroína.

«Al ver cuántas veces las ratas presionan la palanca sin obtener la droga, podemos medir la fuerza del contexto de consumo de drogas, las señales de memoria asociadas a las drogas o la reexposición a los efectos fisiológicos de las drogas para promover el regreso al consumo de heroína «, explicó Cowan.

Para ver cómo HDAC5 controlaba el comportamiento de búsqueda de drogas después de un período de abstinencia, el laboratorio de Cowan usó un truco molecular para aumentar o disminuir los niveles de HDAC5 en el núcleo, o el sitio que contiene ADN, de sus células cerebrales objetivo.

Las ratas con HDAC5 más bajo mostraron una mayor búsqueda de heroína cuando se expusieron a desencadenantes, mientras que las ratas con HDAC5 más alto mostraron un comportamiento de búsqueda de heroína reducido. Este hallazgo mostró que la enzima epigenética HDAC5 desempeña un papel fundamental en la modulación del poder de los recuerdos asociados a las drogas y en la prevención del retorno al consumo de drogas.

«Descubrimos que HDAC5 limita las señales asociadas con la heroína y se opone a la poderosa naturaleza de estas señales de drogas para desencadenar un comportamiento de búsqueda de drogas», dijo Cowan. «Esto sugiere que, en el cerebro, HDAC5 funciona para influir en la formación y la fuerza de estos recuerdos de drogas que pueden promover el regreso al consumo de drogas».

Para asegurarse de que sus hallazgos fueran específicos para el comportamiento de búsqueda de drogas y no solo para la búsqueda general de recompensas, el laboratorio de Cowan repitió el mismo experimento pero usó sacarosa en lugar de heroína. La sacarosa es un azúcar simple que las ratas disfrutan consumir y sirve como recompensa natural.

«No hubo absolutamente ningún efecto de HDAC5 sobre el comportamiento de búsqueda de sacarosa», dijo Cowan. «Entonces, parece que las drogas adictivas, como la cocaína y la heroína, están interactuando con HDAC5 de una manera que está separada de nuestro proceso de memoria y aprendizaje de recompensa natural».

Después de observar los efectos de HDAC5 en el comportamiento de búsqueda de drogas, el laboratorio de Cowan investigó qué genes controlaba realmente HDAC5.

«Encontramos cientos de genes afectados por HDAC5», dijo Cowan. «Pero una gran cantidad de genes están vinculados a canales iónicos que influyen en la excitabilidad de las células neuronales en el cerebro».

Las ratas con niveles más altos de HDAC5 tenían neuronas mucho menos excitables que aquellas con niveles bajos de HDAC5, lo que demuestra que la enzima tiene un efecto supresor.

«La supresión de activación de HDAC5 es probablemente un mecanismo subyacente clave que controla la formación y la fuerza de los recuerdos asociados con las drogas», dijo Cowan.

Con una mejor comprensión a nivel molecular de la adicción a las drogas y el regreso al consumo de drogas, los científicos y los médicos pueden desarrollar terapias dirigidas para tratar el SUD. Los estudios futuros en el laboratorio de Cowan apuntan a aprovechar HDAC5 para hacer que el camino hacia la recuperación sea menos desafiante.

«Hemos descubierto un mecanismo en el cerebro que controla la formación y el mantenimiento de asociaciones de señales de drogas realmente poderosas y duraderas», dijo Cowan. «Queremos traducir estos hallazgos a la clínica y ayudar a las personas con trastornos por uso de sustancias al reducir la vulnerabilidad para volver al uso regular de drogas».