Las terapias dirigidas superan a cientos de otros fármacos a la hora de «preparar» las células de cáncer de pulmón para su destrucción

A lo largo de millones de años de refinamiento evolutivo, el cuerpo humano ha desarrollado un sofisticado mecanismo de vigilancia: el sistema inmunológico. Esta intrincada red escanea constantemente el cuerpo en busca de invasores como bacterias, virus y células cancerosas. Los científicos llevan mucho tiempo cautivados por su destreza y, en los últimos años, han centrado su atención en aprovechar sus capacidades para combatir el cáncer.

El laboratorio de Kipp Weiskopf, miembro del Whitehead Institute Valhalla, investiga cómo un grupo de células inmunitarias integrales del sistema de defensa innato del cuerpo puede ralentizar, detener y matar las células cancerosas. Entre ellos, los macrófagos (derivados de las palabras griegas «comedores grandes») poseen una capacidad notable para fagocitar y digerir células cancerosas. Sin embargo, con demasiada frecuencia, las células cancerosas logran eludir a estos vigilantes patrulleros del sistema inmunológico y proliferan sin control.

Ahora, Weiskopf, junto con el técnico de investigación Kyle Vaccaro y la ex miembro del laboratorio Juliet Allen, ha desarrollado una nueva prueba de detección de fármacos en colaboración con el Laboratorio Hata del Hospital General de Massachusetts (MGH). Este método de detección tiene como objetivo identificar terapias contra el cáncer existentes capaces de hacer que las células de cáncer de pulmón sean más vulnerables al ataque de los macrófagos.

Los hallazgos detallados de los investigadores, publicado en el Revista de investigación clínica el 14 de marzo, revelan que las terapias que bloquean la actividad de los genes que provocan el cáncer superan a cientos de medicamentos aprobados por la FDA a la hora de preparar las células de cáncer de pulmón para su destrucción por los macrófagos.

«Las células cancerosas tienen ciertas moléculas en su superficie que las protegen de los macrófagos y las terapias dirigidas ayudan a eliminar algunas de esas barreras, lo que hace que estas células sean más vulnerables», dice Weiskopf. «Es casi como si estos medicamentos estresaran las células cancerosas de una manera que las untaran para hacerlas más apetecibles para los macrófagos».

Redirigir el cáncer por un camino pedregoso

A pesar de ser el segundo cáncer más común en los EE. UU., se estima que el 53 % de los casos de cáncer de pulmón se diagnostican después de haber hecho metástasis. Esto significa que a menudo hay opciones de tratamiento limitadas y los médicos terminan confiando en rutas convencionales como la quimioterapia y la radiación para eliminar las células que se dividen rápidamente. Pero algunos tumores responden volviendo a crecer más rápido y de forma más agresiva.

Las células cancerosas a menudo se recubren con una proteína de señalización llamada CD47. Cuando los macrófagos encuentran células adornadas con esta proteína, la interacción desencadena una señal de «no me comas» a través de receptores en la superficie de los macrófagos. La radiación y la quimioterapia pueden influir en la producción y señalización de CD47, y en ocasiones incluso mejoran la capacidad de las células cancerosas para evadir la vigilancia del sistema inmunológico.

Para vencer a las células cancerosas en este juego del escondite, los científicos han logrado avances en la última década en el desarrollo de anticuerpos que se unen a la proteína CD47, bloqueando su interacción con los receptores de macrófagos. Sin embargo, existe un creciente reconocimiento en el campo de que depender únicamente de los bloqueadores CD47 puede no ser suficiente para desencadenar un ataque por parte del sistema inmunológico.

Mientras trabajaba como becario de Hematología y Oncología en el Instituto del Cáncer Dana-Farber en Boston, Weiskopf examinó a uno de sus primeros pacientes: un individuo que recientemente había recibido un diagnóstico de cáncer de pulmón. Al cuidar a este paciente, llegó a apreciar que alrededor del 50% de las personas con un nuevo diagnóstico de cáncer de pulmón tienen una alteración genética específica (también llamada mutación conductora) que hace que las células se dividan sin control.

¿Podría el emparejamiento de terapias dirigidas para estas alteraciones genéticas con agentes bloqueadores de CD47 servir como puerta de entrada para un mayor ataque de macrófagos?

Elaborar una receta contra el cáncer

Para explorar esta intrigante posibilidad, los investigadores del laboratorio de Weiskopf comenzaron investigando la función de los macrófagos en respuesta a una alteración genética común que se encuentra en el cáncer de pulmón llamada mutación del gen EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Este tipo de alteración hace que la proteína EGFR, que normalmente participa en el crecimiento y la división celular, se vuelva hiperactiva.

Cultivaron macrófagos humanos junto con células de cáncer de pulmón mutantes EGFR. Estas células cancerosas fueron modificadas para producir una proteína verde fluorescente, lo que permitió a los científicos monitorear fácilmente su comportamiento e interacción con los macrófagos. Luego, introdujeron en la mezcla medicamentos contra el cáncer aprobados por la FDA para evaluar su eficacia en la eliminación de las células cancerosas, en presencia de anticuerpos bloqueadores de CD47.

De los 800 medicamentos probados, se destacaron dos dirigidos a la proteína mutante EGFR: erlotinib y gefitinib: los macrófagos en estas mezclas fueron notablemente mejores para identificar y matar las células cancerosas que habían estado expuestas a estos medicamentos.

«La combinación de terapias dirigidas con anticuerpos bloqueadores de CD47 podría ayudar a activar las funciones antitumorales de los macrófagos incluso en líneas celulares resistentes», dice Allen. «En la clínica, esto significaría que los pacientes con tumores que se han vuelto resistentes a las terapias dirigidas debido a tratamientos anteriores podrían tener la esperanza de ser tratados nuevamente con nuevas inmunoterapias».

Para confirmar si estos hallazgos serían consistentes durante un período de tiempo más largo, el laboratorio de Weiskopf desarrolló un ensayo que les permitió observar la eficacia de los macrófagos para matar las células cancerosas en diferentes combinaciones de medicamentos durante hasta dos semanas. Cuando los investigadores utilizaron sólo un tipo de fármaco, las células cancerosas a menudo sobrevivieron formando pequeños grupos. Pero cuando combinaron medicamentos que atacan la proteína mutante EGFR con anticuerpos que bloquean la proteína CD47, las células cancerosas se redujeron drásticamente. Estos efectos fueron consistentes en diferentes concentraciones de fármaco.

Los investigadores dicen que estos hallazgos no se limitan únicamente al cáncer de pulmón con mutación EGFR; han demostrado en el estudio que otros tipos de mutaciones conductoras pueden beneficiarse del mismo enfoque. Esto es particularmente interesante, según Weiskopf, ya que los cánceres de páncreas y gastrointestinales a menudo implican mutaciones en un gen llamado KRAS, que impulsa el crecimiento y la propagación de las células cancerosas.

El laboratorio Weiskopf está investigando actualmente si combinar terapias dirigidas a la proteína mutante KRAS con bloqueadores de CD47 podría ser eficaz para combatir estas formas agresivas de cáncer. También están trabajando con médicos de MGH y Dana-Farber para diseñar ensayos clínicos que llevarán la investigación del laboratorio sobre el cáncer de pulmón desde el banco hasta los pacientes.

«Esta colaboración entre nuestro grupo y el laboratorio Hata ha sido excepcional», afirma Weiskopf. «Nos hemos beneficiado enormemente de su experiencia clínica y conocimiento fundamental de las terapias dirigidas para el cáncer de pulmón, y estamos encantados de seguir aprovechando esta sinergia para ayudar a los pacientes».