Cómo el cuerpo sale del modo de «lucha»: un estudio muestra que las hormonas reprograman el metabolismo de las células inmunitarias

La cortisona y otros glucocorticoides relacionados son extremadamente eficaces para frenar las reacciones inmunitarias excesivas. Pero hasta ahora se sabía sorprendentemente poco sobre cómo lo hacen exactamente. Un equipo de investigadores de Charité—Universitätsmedizin Berlin, Uniklinikum Erlangen y la Universidad de Ulm han explorado ahora el mecanismo de acción molecular con mayor detalle.

Como los investigadores informe en el diario Naturaleza, los glucocorticoides reprograman el metabolismo de las células inmunitarias, activando los «frenos» naturales del cuerpo contra la inflamación. Estos hallazgos sientan las bases para el desarrollo de agentes antiinflamatorios con menos efectos secundarios y menos graves.

En realidad, el glucocorticoide cortisona está presente de forma natural en el cuerpo como cortisol, una hormona del estrés. El organismo libera cortisol para mejorar las respuestas del cuerpo al estrés. El cortisol interviene en el metabolismo del azúcar y las grasas y afecta a otros parámetros, como la presión arterial y la frecuencia respiratoria y cardíaca.

En dosis más altas, también inhibe la actividad del sistema inmunológico, lo que lo hace útil con fines médicos. Debido a su excelente eficacia, los derivados sintéticos de glucocorticoides que inhiben la inflamación, incluso más que la sustancia natural presente en el cuerpo, se utilizan para tratar una amplia gama de enfermedades inflamatorias inmunomediadas. Se encuentran entre los medicamentos más utilizados de todos.

Los glucocorticoides afectan no sólo a los genes, sino también a las fuentes de energía celular.

Sin embargo, los medicamentos a base de glucocorticoides también tienen efectos secundarios, especialmente en dosis más altas y cuando se administran durante períodos más prolongados. Estos efectos secundarios están relacionados con otros efectos del cortisol del propio cuerpo. Incluyen presión arterial alta, osteoporosis, diabetes y aumento de peso.

Con el objetivo de desarrollar agentes antiinflamatorios con menos efectos secundarios y menos graves, un equipo de investigadores dirigido por el Prof. Gerhard Krönke, director del Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica de Charité, ha realizado un estudio más detallado sobre cómo funcionan los inmunosupresores. Los efectos de los glucocorticoides funcionan exactamente.

«Ya se sabía que los glucocorticoides activan varios genes en diferentes células del cuerpo», explica Krönke. «Pero a través de este mecanismo activan principalmente los recursos presentes en el cuerpo. Esto no explica adecuadamente su fuerte efecto inmunosupresor.

«En nuestro estudio, hemos podido demostrar que los glucocorticoides afectan algo más que la expresión genética en las células inmunes. También afectan a las centrales eléctricas de las células, las mitocondrias. Y que este efecto sobre el metabolismo celular es, a su vez, crucial para la efectos antiinflamatorios ejercidos por los glucocorticoides.»

Espadas a rejas de arado

Para el estudio, el equipo de investigación se centró en los macrófagos, un tipo de célula inmune responsable de eliminar intrusos como virus y bacterias. Estas células también pueden desempeñar un papel en la aparición de enfermedades inflamatorias inmunomediadas.

Los investigadores estudiaron cómo estas células inmunes, en este caso derivadas de ratones, respondieron a estímulos inflamatorios en un laboratorio y qué efectos tuvo la administración adicional de un glucocorticoide. Los investigadores observaron que, además de su efecto sobre la expresión genética, los glucocorticoides tenían un efecto importante al revertir los cambios en el metabolismo celular iniciados por los estímulos inflamatorios.

«Cuando los macrófagos se ponen en modo de ‘lucha’, redirigen su energía celular para prepararse para la pelea. En lugar de suministrar energía, sus mitocondrias producen los componentes necesarios para luchar contra los intrusos», dice Krönke, describiendo los procesos involucrados.

«Los glucocorticoides invierten el proceso, desactivan el modo de ‘lucha’ y convierten las espadas en arados, por así decirlo. Una pequeña molécula llamada itaconato desempeña un papel especialmente importante en esto».

El itaconato media el efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides.

El itaconato es una sustancia antiinflamatoria que el cuerpo produce naturalmente dentro de sus mitocondrias. Los macrófagos lo producen tempranamente cuando se activan, por lo que la reacción inflamatoria desaparecerá después de un cierto período. Sin embargo, la generación de este «freno» inmunológico natural requiere suficiente combustible.

Cuando las potencias de la célula se preparan para la lucha, ese ya no es el caso, por lo que la producción de itaconate se detiene al cabo de un tiempo. En el caso de una inflamación normal y de corta duración, este momento es eficaz porque mientras tanto la respuesta inmunitaria también ha disminuido.

«Con un estímulo inflamatorio persistente, la caída en la producción de itaconato es un problema porque entonces no hay un ‘freno’ inmunológico a pesar de que el sistema inmunológico todavía está funcionando a toda máquina, lo que eventualmente contribuye a la inflamación crónica», explica el Dr. Jean- Philippe Auger, científico del Departamento de Medicina 3: Reumatología e Inmunología del Uniklinikum Erlangen y primer autor del estudio.

«Aquí es donde intervienen los glucocorticoides. Al reprogramar la función mitocondrial, aceleran la formación de itaconato en los macrófagos, restableciendo su efecto antiinflamatorio».

La búsqueda de nuevas sustancias activas

Utilizando modelos animales para el asma y la artritis reumatoide, los investigadores pudieron demostrar en qué medida el efecto antiinflamatorio de los glucocorticoides depende del itaconato. Los glucocorticoides no tuvieron efecto en animales que no pudieron producir itaconato.

Entonces, si el itaconato media el efecto inmunosupresor de la cortisona, ¿no sería posible administrarlo directamente, en lugar de glucocorticoides?

«Desafortunadamente, el itaconato no es un candidato especialmente bueno como fármaco antiinflamatorio, porque es inestable y, debido a su alta reactividad, podría provocar efectos secundarios si se administra por vía sistémica», explica Krönke.

«Aparte de eso, asumimos que los procesos en humanos son un poco más complejos que los de ratones. Por eso nuestro plan es buscar nuevos compuestos sintéticos que sean tan efectivos como los glucocorticoides para reprogramar el metabolismo mitocondrial dentro de las células inmunes, pero que tengan menos efectos secundarios y menos graves».