El control del grosor de los corazones de la mosca de la fruta revela una nueva vía para las enfermedades cardíacas

Los científicos del Instituto de Estudios Biológicos Sanford Burnham Prebys y Salk han descubierto una nueva función para una proteína conocida por su papel en el cerebro, ayudando a controlar la sensación de hambre o saciedad, así como en el hígado, ayudando al cuerpo a mantener un equilibrio de energía durante el ayuno. El nuevo estudio muestra que esta proteína también contribuye al mantenimiento de la estructura y la función del corazón, pero cuando es hiperactiva provoca el engrosamiento del músculo cardíaco, lo que se asocia con las enfermedades cardíacas.

El engrosamiento excesivo del músculo cardíaco, conocido como hipertrofia cardíaca, suele ser el resultado de que el corazón intenta mantener un flujo sanguíneo adecuado mientras se adapta a los cambios provocados por otras enfermedades cardíacas, como la hipertensión o el mal funcionamiento de las válvulas cardíacas. La hipertrofia en el ventrículo izquierdo del corazón afecta a hasta la mitad de todos los pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2, y se sabe que el engrosamiento de esta cámara conduce a más eventos cardiovasculares adversos, como ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y muertes cardíacas súbitas.

«Nos interesa este tema porque las enfermedades cardíacas son la principal causa de muerte en el mundo industrializado», afirma la Dra. Karen Ocorr, profesora adjunta del Programa de Desarrollo, Envejecimiento y Regeneración de Sanford Burnham Prebys. «Y en la mayoría de los casos, incluida la hipertrofia cardíaca, todavía no conocemos realmente las causas fundamentales».

Ocorr, su laboratorio y sus colaboradores del Instituto Salk publicaron los resultados el 1 de agosto de 2024 en Informes de celdaslo que demuestra que una proteína llamada coactivador de la transcripción regulado por CREB (CRTC) es probablemente una de las fuentes subyacentes de la hipertrofia cardíaca.

«Se ha trabajado mucho para entender cómo funciona el CRTC en las neuronas y el hígado, pero nadie ha demostrado realmente que funciona en el corazón», afirma la Dra. Cristiana Dondi, investigadora postdoctoral asociada en el laboratorio de Ocorr y primera autora del estudio. «Estábamos decididos a cambiar eso».

El equipo de investigación sabía que el CRTC interactuaba con una enzima llamada calcineurina que se había relacionado con la hipertrofia cardíaca en estudios anteriores. Comenzaron creando moscas de la fruta modificadas genéticamente con una forma inactiva del gen que porta el código genético del CRTC.

Al evaluar el ritmo cardíaco con electrodos diminutos y la función cardíaca con imágenes de video de alta velocidad, las moscas de la fruta sin CRTC activo tuvieron más dificultades para recuperar el ritmo cardíaco normal después de experimentar estrés que las moscas de la fruta normales. Las moscas modificadas también tenían músculos cardíacos más delgados con una función disminuida y no podían hacer circular la sangre con tanta eficacia.

«Además de los defectos estructurales que encontramos en las moscas con el gen CRTC eliminado sistémicamente, también vimos una cantidad increíble de fibrosis», señala Ocorr, autor principal del estudio. «Rara vez vemos eso en corazones normales, así que eso realmente me sorprendió porque la fibrosis es un sello distintivo de la enfermedad cardíaca».

Para asegurarse de que estas observaciones estuvieran relacionadas específicamente con una falta de CRTC en el corazón y no con un defecto de desarrollo más amplio en otras células que precipitaba los fenómenos, el equipo investigó moscas que solo no producían la proteína CRTC en el corazón mientras que otros tejidos mantenían su producción de CRTC.

«Observamos resultados muy similares a los de los estudios con moscas knock-out de cuerpo entero, lo que nos ayudó a confirmar que los cambios eran específicos de la falta de CRTC en el corazón», dice Dondi. Para estar aún más seguros, el grupo repitió los experimentos eliminando el CRTC sólo en las células que rodean el corazón, llamadas células pericárdicas, luego en el sistema nervioso y, finalmente, en el cuerpo graso de la mosca, considerado el equivalente de la mosca al hígado. Pero ninguna de estas manipulaciones tuvo los mismos efectos en el corazón, lo que añadió más peso a la función cardíaca crucial del CRTC.

Además de examinar los efectos de la ausencia de CRTC en el corazón, el equipo también investigó qué sucedería si el corazón produjera demasiado CRTC, lo que se conoce como sobreexpresión.

«Parece que son las dos caras de una misma moneda estructural», añade Ocorr. «Sin CRTC, las fibras musculares dentro de las células cardíacas se desorganizan. Empiezan a tener grandes espacios entre ellas y entonces se reduce la capacidad del corazón para contraerse».

«Si se sobreexpresa el CRTC, se obtiene lo contrario. Se obtiene una cantidad mucho mayor de proteínas de las que normalmente necesita el corazón y eso es lo que lo hace más grande y provoca hipertrofia. Aunque el corazón es más grande, se vuelve demasiado musculoso y no funciona tan bien como un corazón normal».

Además de encontrar un nuevo agente responsable de la hipertrofia cardíaca junto con la enzima calcineurina bien establecida, Dondi, Ocorr y sus colaboradores descubrieron una proteína cuya producción está controlada por CRTC y probablemente contribuye a los defectos cardíacos observados en esta publicación.

«Hemos comprobado cómo los genes funcionan de forma diferente en los corazones con muy poca o demasiada actividad de CRTC», explica Dondi. «Después de filtrar los genes presentes en las células cardíacas, redujimos la lista a 15 genes».

Uno de estos 15 genes es el equivalente del gen humano en la mosca de la fruta. Sarcalumenina Se descubrió que era más activo cuando se sobreexpresaba CRTC y menos activo cuando se silenciaba. Cuando los investigadores impidieron la producción de esta proteína, observaron efectos similares en la estructura y función del corazón que en los experimentos anteriores centrados en CRTC. Debido a que la pérdida de esta proteína hacía que los corazones fueran más delgados, el equipo propuso nombrar a este gen «hombre delgado.«

«Esta fue otra prueba de que el CRTC controla la producción de ‘hombre delgado‘ en moscas, y probablemente también Sarcalumenina en los seres humanos, durante el mantenimiento normal del corazón», dice Ocorr. «El hombre delgado El gen contiene instrucciones para las proteínas involucradas en el control de los niveles de calcio en las células musculares cardíacas y esqueléticas. Si algo le sucede al CRTC, entonces se pierde Sarcalumenina o hombre delgado y se produce una sobrecarga de calcio y desorganización muscular. Nuestros estudios demuestran que el CRTC-hombre delgado “La conexión es una vía novedosa en la hipertrofia cardíaca, lo que supone un descubrimiento muy interesante en el campo de la investigación cardíaca”.

«Este hallazgo abre muchas posibilidades para aprender más sobre estas moléculas de señalización y utilizarlas como objetivos de medicamentos para tratar enfermedades cardíacas. Sarcalumenina También se ha relacionado con la distrofia muscular, por lo que vemos muchas oportunidades para ampliar este trabajo para encontrar tratamientos potenciales para otras afecciones además de la enfermedad cardíaca».