Dos hermanos que tienen las únicas mutaciones conocidas en un gen clave en cualquier parte del mundo han ayudado a los científicos a obtener nuevos conocimientos que podrían ayudar a avanzar en la búsqueda de nuevos tratamientos para la diabetes tipo 1.
La diabetes tipo 1 (también conocida como diabetes autoinmune) es una enfermedad devastadora y de por vida, en la que las células inmunitarias del paciente destruyen erróneamente las células beta productoras de insulina en el páncreas. Las personas que viven con diabetes autoinmune necesitan controlar su nivel de azúcar en sangre e inyectarse insulina durante toda su vida para controlar su nivel de azúcar en sangre y prevenir complicaciones.
La diabetes autoinmune con inicio clínico en la primera infancia es rara y puede deberse a una variedad de variantes genéticas. Sin embargo, existen muchos casos de diabetes de aparición temprana sin explicación genética conocida. Además, algunos pacientes con cáncer tratados con una categoría de inmunoterapia conocida como inhibidores de puntos de control inmunológico, que se dirigen a la misma vía en la que se encontró la mutación, son propensos a desarrollar diabetes autoinmune. No se comprende bien la razón por la que sólo esta categoría de inmunoterapia contra el cáncer puede desencadenar diabetes autoinmune. Al igual que la diabetes tipo 1, la diabetes autoinmune genética o asociada a inmunoterapia requiere una terapia de reemplazo de insulina de por vida; actualmente no existe cura.
La nueva investigación, publicada en el Diario de Medicina Experimental, comenzó cuando los investigadores estudiaron a dos hermanos a quienes se les diagnosticó una forma genética rara de diabetes autoinmune en las primeras semanas de vida. La Universidad de Exeter ofrece pruebas genéticas gratuitas en todo el mundo para bebés diagnosticados con diabetes antes de los nueve meses. Para la mayoría de estos bebés, este servicio proporciona un diagnóstico genético y en aproximadamente la mitad de estos bebés permite un cambio de tratamiento.
Cuando los investigadores examinaron a los dos hermanos en el estudio, no se identificó ninguna mutación en ninguna de las causas conocidas. Luego, el equipo de Exeter realizó una secuenciación completa del genoma para buscar causas previamente desconocidas de diabetes autoinmune. A través de esta secuenciación, encontraron una mutación en el gen que codifica PD-L1 en los hermanos y se dieron cuenta de que podría ser responsable de su diabetes autoinmune de aparición muy temprana.
El autor del estudio, el Dr. Matthew Johnson, de la Universidad de Exeter, Reino Unido, dijo: «PD-L1 se ha estudiado particularmente bien en modelos animales debido a su función crucial al enviar una señal de parada al sistema inmunológico y su relevancia para la inmunoterapia contra el cáncer. Pero, Hasta donde sabemos, nadie ha encontrado nunca seres humanos con una mutación causante de enfermedad en el gen que codifica PD-L1. Buscamos en todo el mundo, analizando todos los conjuntos de datos a gran escala que conocemos, y no hemos podido encontrarlo. otra familia. Por lo tanto, estos hermanos nos brindan una oportunidad única e increíblemente importante para investigar qué sucede cuando este gen está desactivado en los humanos».
La proteína PD-L1 se expresa en muchos tipos de células diferentes. Su receptor, PD-1, se expresa exclusivamente en las células inmunitarias. Cuando las dos proteínas se unen, proporcionan una señal de parada al sistema inmunológico, previniendo daños colaterales a los tejidos y órganos del cuerpo.
Investigadores del Instituto Rockefeller de Nueva York y del King’s College de Londres unieron fuerzas con Exeter para estudiar a los hermanos, con financiación de Wellcome, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, Diabetes UK y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Después de contactar al médico de la familia en Marruecos, el equipo de Exeter visitó a los hermanos donde vivían para recolectar muestras y devolverlas al King’s College de Londres, dentro del período crucial de diez horas para el análisis mientras las células inmunes aún estaban vivas. Luego, los equipos de Londres y Nueva York realizaron un análisis exhaustivo de las células de los hermanos.
El coautor del estudio, el Dr. Masato Ogishi, de la Universidad Rockefeller de Nueva York, dijo: «Primero demostramos que la mutación deshabilitaba completamente la función de la proteína PD-L1. Luego estudiamos el sistema inmunológico de los hermanos para buscar anomalías inmunológicas que podría explicar su diabetes de aparición extremadamente temprana. Como describimos anteriormente a otros dos hermanos con deficiencia de PD-1, quienes tenían autoinmunidad multiorgánica, incluida diabetes autoinmune y una desregulación extensa en sus células inmunes, esperábamos encontrar una desregulación severa de la enfermedad. sistema inmunológico en los hermanos con deficiencia de PD-L1 Para nuestra gran sorpresa, su sistema inmunológico parecía bastante normal en casi todos los aspectos durante todo el estudio. Por lo tanto, PD-L1 ciertamente lo es. indispensable para prevenir la diabetes autoinmune, pero es dispensable para muchos otros aspectos del sistema inmunológico humano. Creemos que PD-L2, otro ligando de PD-1, aunque menos estudiado que PD-L1, puede estar sirviendo como sistema de respaldo cuando PD-L1 no esté disponible. Este concepto debe investigarse más a fondo en el contexto del bloqueo artificial de PD-L1 como inmunoterapia contra el cáncer».
El coautor del estudio, el profesor Timothy Tree, del King’s College de Londres, dijo: «Al estudiar este grupo de hermanos, único en el mundo hasta donde sabemos, hemos descubierto que el gen PD-L1 es esencial para evitar la diabetes autoinmune. pero no es esencial para la función inmune «cotidiana». Esto nos lleva a la gran pregunta: «¿cuál es el papel del PD-L1 en nuestro páncreas que lo hace crítico para evitar que nuestras células inmunes destruyan nuestras células beta?» Sabemos que bajo ciertas condiciones las células beta expresan PD-L1. Sin embargo, ciertos tipos de células inmunes en el páncreas también expresan PD-L1. Ahora necesitamos resolver la «comunicación» entre diferentes tipos de células que es fundamental para prevenir la diabetes autoinmune. .
«Este hallazgo aumenta nuestro conocimiento sobre cómo se desarrollan las formas autoinmunes de diabetes, como la diabetes tipo 1. Abre un nuevo objetivo potencial para tratamientos que podrían prevenir la diabetes en el futuro. Al mismo tiempo, aporta nuevos conocimientos al campo de la inmunoterapia contra el cáncer al proporcionar de forma única Los resultados de desactivar completamente PD-L1 en una persona, algo que nunca podría manipularse en los estudios. Reducir PD-L1 ya es efectivo para el tratamiento del cáncer, y potenciarlo ahora se está investigando como tratamiento para la diabetes tipo 1; nuestros hallazgos ayudarán. acelerar la búsqueda de nuevos y mejores medicamentos».
La Dra. Lucy Chambers, jefa de Comunicaciones de Investigación de Diabetes UK, afirmó: «Los tratamientos pioneros que alteran el comportamiento del sistema inmunológico para frenar su ataque al páncreas ya están avanzando en el tratamiento de la diabetes tipo 1 en los EE. UU. y están a la espera de aprobación aquí en el Reino Unido.
«Al centrarse en el papel preciso de un actor importante en el ataque inmunológico de la diabetes tipo 1, este emocionante descubrimiento podría allanar el camino para tratamientos que sean más efectivos, más específicos y más transformadores para las personas con diabetes tipo 1 o en riesgo de padecerla. «
Ben Williams, responsable del programa Helmsley, dijo: «Los nuevos medicamentos a menudo fracasan en el desarrollo porque los descubrimientos científicos realizados en modelos animales no se traducen en humanos. Como tal, los desarrolladores de medicamentos prefieren buscar nuevos medicamentos donde la evidencia genética humana respalde el objetivo del medicamento. Este estudio «Proporciona evidencia tan convincente de que PD-L1 es un objetivo de alta prioridad para tratar la diabetes Tipo 1, y debe perseguirse con la ambición de reducir eventualmente la carga de esta enfermedad difícil de controlar».
El artículo se titula «La deficiencia de PD-L1 heredada humana es clínica e inmunológicamente menos grave que la deficiencia de PD-1» y se publica en la revista Diario de Medicina Experimental. La investigación fue apoyada por el Centro de Investigación Biomédica de Exeter del Instituto Nacional de Investigación de Salud y Atención (NIHR) y el Centro de Investigación Clínica de Exeter del NIHR.
