Investigadores identifican un objetivo de inmunoterapia para combatir los glioblastomas

Investigadores del Houston Methodist han identificado las huellas dactilares genéticas y moleculares de diferentes células cancerosas e inmunitarias en el glioblastoma, el tipo de cáncer cerebral más letal y común en adultos.

Su análisis molecular en profundidad de más de 200 000 células individuales reveló una proteína, llamada S100A4, que podría ser un objetivo terapéutico potencial para restaurar la acción antitumoral de las células inmunitarias contra los glioblastomas que, de otro modo, engañarían al sistema inmunitario para que las protegiera.

El estudio, titulado «Análisis unicelular de glioma humano y células inmunitarias identifica a S100A4 como un objetivo de inmunoterapia», se publicó recientemente en Comunicaciones de la naturaleza, y avanza en la búsqueda de terapias dirigidas para tumores heterogéneos, que contienen diferentes tipos de células tumorales y normales mezcladas en una sola masa. Estos cánceres heterogéneos son notoriamente difíciles de manejar, porque los tratamientos que funcionan contra un grupo de células tumorales pueden ser completamente ineficaces en otros.

Alrededor del 48 % de todos los tumores cerebrales malignos primarios son glioblastomas, y más de 10 000 personas en los Estados Unidos sucumbirán a la enfermedad cada año. Las células de cáncer cerebral altamente invasivas se infiltran ampliamente en el cerebro, lo que hace que la resección quirúrgica sea un gran desafío. A la complejidad de la enfermedad se suma la capacidad de este cáncer para mutar rápidamente, por lo que incluso en diferentes ubicaciones en el cerebro del mismo paciente, el glioblastoma abarca un mosaico de tipos de células cancerosas, lo que representa un gran revés para las terapias dirigidas.

Como en el caso de la mayoría de las enfermedades que afectan al cerebro, la barrera hematoencefálica plantea otro desafío para la administración de fármacos. En el glioblastoma, la barrera hematoencefálica se debilita, lo que permite que las células inmunitarias de la periferia penetren en el sistema nervioso central. Sin embargo, misteriosamente, los glioblastomas tienden a atraer o convertir selectivamente a la mayoría de las células inmunitarias que se infiltran en el tumor en células inmunosupresoras y promueven su malignidad.

«Actualmente, muchas inmunoterapias tienen como objetivo la reactivación de las células T efectoras, que son importantes para atacar y eliminar las células cancerosas, pero en el glioblastoma, la infiltración de células T efectoras es, de hecho, muy baja», dijo Kyuson Yun, Ph.D. , autor principal del estudio con el Instituto de Investigación Metodista de Houston y profesor asociado de neurología en el Instituto Académico Metodista de Houston. «En cambio, hay una sobreabundancia de células mieloides inmunosupresoras en los glioblastomas».

Para investigar las complejas interacciones entre las células inmunes y el cáncer, los investigadores realizaron un perfil genético completo de diferentes tipos de células en 44 muestras de glioblastoma de 18 pacientes. Para cada paciente, analizaron el tejido de glioblastoma de diferentes partes del tumor cerebral para obtener información sobre la heterogeneidad del cáncer dentro de cada paciente. Luego, realizaron una secuenciación de ARN de una sola célula de alto rendimiento para catalogar células individuales en función de su expresión génica de diferentes moléculas.

Al agrupar las células en función de sus perfiles moleculares, los investigadores descubrieron que las células de glioblastoma dentro y entre los pacientes podían clasificarse en nueve grupos en función de su estado celular, independientemente de las mutaciones específicas en las células individuales. Además, identificaron nueve subtipos de células mieloides en el glioblastoma, incluidas las células inmunitarias primarias del cerebro, la microglía, que se asocian con mejores resultados para los pacientes. Los tumores también estaban llenos de macrófagos derivados de la médula ósea y células T reguladoras (Tregs) que son inmunosupresoras y están relacionadas con peores resultados para los pacientes.

Por lo tanto, los investigadores centraron su atención en identificar una molécula activada en células Treg inmunosupresoras y células mieloides. Su estrategia fue ahorrar células inmunitarias «buenas» que están asociadas con una mejor supervivencia y apuntar selectivamente a las células inmunitarias «malas» que promueven el crecimiento tumoral y la evasión inmunitaria. Descubrieron que la proteína reguladora S100A4 es producida y secretada por células cancerosas de glioblastoma, células T inmunosupresoras y células mieloides derivadas de la médula ósea.

Yun dijo que su equipo planea desarrollar medicamentos de anticuerpos para atacar esta proteína S100A4 de modo que se pueda aflojar el férreo control del glioblastoma sobre las células T reguladoras y los macrófagos derivados de la médula ósea. Además, planean desarrollar pequeñas moléculas que puedan ingresar al núcleo de las células cancerosas e inhibir la función de la proteína S100A4 en las células madre del glioblastoma.

«En este momento, las terapias adoptan un enfoque de martillo, ya que ha habido una falta de comprensión sobre qué tipos de células mieloides promueven el crecimiento del glioblastoma y cuáles lo inhiben», dijo Yun. «La secuenciación de una sola célula nos permitió definir los tipos heterogéneos de células mieloides e identificar las características moleculares de las células inmunitarias que promueven o suprimen el crecimiento tumoral y, en consecuencia, nos permitió manipular selectivamente las células inmunosupresoras para restaurar la acción del sistema inmunitario para combatir los tumores. »

Agregó que en los próximos años, los conjuntos de datos de una sola célula como los de este estudio cambiarán drásticamente la comprensión del cáncer humano y guiarán los esfuerzos hacia el desarrollo de nuevas generaciones de medicamentos contra el cáncer, particularmente para las inmunoterapias.