La dihidroartemisinina regula la heterogeneidad de las células inmunitarias esplénicas a través del eje SOD3-JNK-AP-1

La dihidroartemisinina (DHA), un metabolito activo de la artemisinina y el medicamento contra la malaria más potente, también se usa para tratar enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES) y la psoriasis. Desde el primer informe del efecto inmunomodulador del DHA en la década de 1990, ha habido una creciente evidencia de que el DHA regula beneficiosamente el sistema inmunológico del huésped después de la administración. Sin embargo, el mecanismo potencial queda por aclarar. El equipo del profesor Qijun Chen construyó el primer atlas unicelular de subconjuntos de células inmunitarias esplénicas reguladas por DHA y reveló, utilizando la secuenciación de ARN de una sola célula junto con enfoques celulares e histológicos, que el DHA regula la heterogeneidad de las células inmunitarias esplénicas a través de SOD3-JNK-AP -1 eje.

El equipo encontró que las células T reguladoras efectivas (Tregs) y el interferón-γ (IFN-γ) ⁺ CD8⁺ Las células T citotóxicas se acumularon en el bazo de ratón después del tratamiento con DHA. La expresión de las moléculas inmunosupresoras CD73, CD274 e IL-10 se reguló al alza en Tregs, mientras que la expresión de las moléculas efectoras clave granzima A y granzima B se reguló a la baja en IFN-γ⁺CD8⁺ células T citotóxicas. Varios estudios han demostrado que el aumento de la expresión de granzima B en CD8 citotóxico activado⁺ Las células T y la disminución de la actividad inmunosupresora de las Treg se observan con frecuencia en pacientes con LES. «Nuestros resultados pueden explicar el efecto del tratamiento con DHA en pacientes con LES», dice el profesor Qijun Chen.

En el aspecto de la inmunidad humoral, el equipo también descubrió que la expresión de MHCII en las células foliculares B (FOB) estaba regulada a la baja después del tratamiento con DHA. Además, varias moléculas clave asociadas con la activación de las células B, incluidas CD79a, CD79b y Ms4a1, también se redujeron en las células Fo B. Estos resultados sugieren que el DHA ejerce distintos efectos sobre la inmunidad humoral y celular.

A través del análisis de los genes expresados ​​diferencialmente después del tratamiento con DHA, el equipo encontró que la fosforilación de c-Jun N-terminal quinasas (JNK) y la regulación al alza de la proteína activadora-1 (AP-1) en muchas poblaciones de células inmunitarias estaban altamente asociadas con el tratamiento con DHA. . Los investigadores confirmaron además que los cambios en la expresión de AP-1 y su quinasa JNK aguas arriba estaban efectivamente regulados por DHA mediante citometría de flujo, Western Blot y otras técnicas experimentales. El estudio mostró además que una mayor expresión de la superóxido dismutasa 3 (SOD3), como mediador regulador del crecimiento, podría impulsar la activación de AP-1. El equipo del profesor Qijun Chen confirmó que la heterogeneidad de las células inmunitarias inducidas por DHA y la activación del eje JNK-AP-1 se abolieron en los ratones knockout para SOD3.

«Aquí, encontramos que la regulación positiva de SOD3 estaba estrechamente relacionada con la activación de JNK y la fosforilación de AP-1, así como con la heterogeneidad de las células inmunitarias aguas abajo en las respuestas al tratamiento con DHA. En conjunto, nuestros datos sugirieron que la actividad inmunorreguladora de DHA está mediada por la activación del eje SOD3-JNK-AP-1», dice el profesor Qijun Chen.

En conclusión, su estudio describe el complejo panorama de las células inmunitarias esplénicas en respuesta al tratamiento con DHA, lo que sienta las bases para una comprensión profunda del mecanismo de regulación inmunitaria del DHA.

El artículo fue publicado en Ciencias China Ciencias de la vida.