La investigación sugiere que el tratamiento contra el cáncer de próstata de uso común reconecta el motor de los tumores de próstata

Los medicamentos como la enzalutamida, que inhiben la activación de los receptores de andrógenos por parte de las hormonas masculinas, se han utilizado para tratar el cáncer de próstata avanzado durante más de una década. Si bien son exitosos en la mayoría de los casos, estos medicamentos eventualmente pueden dejar de funcionar, pero existe una comprensión limitada acerca de cómo ocurre este cambio.

Un nuevo estudio del Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan sugiere que los inhibidores de los receptores de andrógenos pueden reconfigurar y remodelar fundamentalmente el funcionamiento de los tumores de próstata y, en ciertos casos, incluso hacerlos más agresivos. Estos hallazgos serán publicados en Comunicaciones de la naturaleza el 15 de septiembre.

Las hormonas masculinas funcionan como combustible, activando el receptor de andrógenos que actúa como motor de las células de cáncer de próstata. Durante los últimos 80 años, el tratamiento para pacientes con cáncer de próstata avanzado se ha centrado en interferir con estos niveles hormonales; ahora, por lo general, se realiza a través de inyecciones para reducir las hormonas y medicamentos como la enzalutamida. Eventualmente, casi todos los tumores desarrollan soluciones alternativas y escapan al tratamiento y, en la mayoría de los casos, los tumores permanecer dependiente en las hormonas masculinas para potenciar su crecimiento. Otros ejemplos de resistencia al tratamiento siguen siendo poco conocidos.

«La mayor necesidad insatisfecha en la clínica en este momento es comprender las soluciones en un tumor que se vuelve resistente a los medicamentos dirigidos a los receptores de andrógenos para que podamos determinar la mejor manera de tratar al paciente cuyo tumor ha comenzado a crecer», dijo Joshi Alumkal, MD, Wicha Profesor familiar de oncología y profesor de medicina interna, cuyo equipo dirigió esta investigación en colaboración con el laboratorio Zheng Xia en el Instituto de Cáncer Knight de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón. Thomas Westbrook, MD, becario de hematología y oncología, fue el coautor del estudio junto con el becario posdoctoral Xiangnan Guan, Ph.D. «Una vez que la enzalutamida deja de funcionar, hay opciones limitadas. No sabemos cómo o por qué la mayoría de los tumores se vuelven resistentes».

Para empezar, Alumkal quería entender qué estaba presente en estos tumores y qué sucedía después de que los tumores comenzaran a crecer con el tratamiento con enzalutamida.

Él y sus colegas reclutaron pacientes para un estudio longitudinal para obtener biopsias metastásicas antes del tratamiento con enzalutamida y en el momento en que el tumor se volvió resistente al tratamiento. Su equipo recopiló biopsias en serie de 21 pacientes, lo que les permitió comprender las soluciones en el tumor de cada paciente.

Alumkal dice que esta es la colección más grande de biopsias metastásicas coincidentes antes y después de la enzalutamida. «Para comprender la resistencia a los medicamentos, los investigadores a menudo recolectan muestras de algunos pacientes antes del tratamiento y de un grupo diferente de pacientes cuyos tumores son resistentes al tratamiento. Sin embargo, ese enfoque es mucho menos preciso porque podría haber otras diferencias significativas entre esos pacientes. Puede No señalaré si las diferencias tienen algo que ver con la exposición al fármaco o si tienen más que ver con que los tumores sean diferentes para empezar».

El método de muestreo secuencial de Alumkal proporcionó una imagen mucho más clara de cómo podría surgir la resistencia a la enzalutamida.

Cuando compararon la muestra de referencia con la muestra de progresión del mismo paciente, la mayoría de los tumores no mostraron cambios significativos en la expresión génica. «Es bastante notable que el programa de expresión génica de un tumor antes del tratamiento se viera muy similar en la progresión mientras se tomaba enzalutamida», dice Alumkal. «Habla de lo bien que la mayoría de los tumores pudieron adaptarse y mantener encendido el motor del receptor de andrógenos a pesar del tratamiento con enzalutamida».

Pero esa no fue la única sorpresa.

En tres de los 21 casos, Alumkal y su equipo vieron un cambio profundo en el cableado, o programa de expresión génica, de los tumores.

«Sabíamos que a veces los tumores se vuelven independientes del combustible y ya no dependen del receptor de andrógenos. En cambio, estos tumores activan un programa de expresión génica más común en las células nerviosas, en lugar de las células de la próstata, y cambian a una forma agresiva llamada cáncer de próstata neuroendocrino. «

Pero Alumkal encontró que en el 15 por ciento de los casos, los tumores también se volvieron independientes del combustible por otra razón. «Estos tumores estaban conectados de una manera única y eran más consistentes con un subtipo de cáncer de próstata llamado cáncer de próstata doble negativo, lo que significa que los tumores ya no tenían el receptor de andrógenos como motor. Pero tampoco se convirtieron en cáncer de próstata neuroendocrino».

Alumkal usa vehículos para describir este cambio.

«Inicialmente, casi todos los tumores de próstata son grandes consumidores de combustible: muy dependientes del combustible y alimentados por el receptor de andrógenos como motor. Cuando se tratan con tratamientos hormonales, la mayoría de los tumores siguen siendo dependientes del combustible, pero se vuelven más eficientes, capaces de llegar más lejos con menos gasolina.

«Nuestro trabajo mostró que la mayoría de los tumores, incluso después de recibir enzalutamida, siguen siendo muy dependientes de los combustibles, lo que sugiere que continuar apuntando al receptor de andrógenos podría marcar una enorme diferencia en estos tumores», continuó Alumkal.

Alumkal descubrió que tres tumores se convirtieron en cáncer de próstata doble negativo, similar a un vehículo eléctrico. «El motor de gasolina fue reemplazado por un conjunto completamente distinto de maquinaria que permitió que los tumores crecieran y sobrevivieran», explicó Alumkal. Las mutaciones de ADN encontradas en las biopsias de línea de base y de progresión de estos tumores convertidores fueron las mismas, lo que sugiere fuertemente que la enzalutamida reconectó completamente el motor del tumor dependiente del combustible original para volverse independiente del combustible en la progresión de la enfermedad. «Es un cambio dramático para entender».

Aunque los tumores de referencia parecían similares bajo el microscopio, el equipo de Alumkal identificó genes específicos que se expresaron en gran medida en aquellos que finalmente se convirtieron en cáncer de próstata doble negativo. Este resultado sugiere que ciertos tumores existen en un estado híbrido, inicialmente dependientes del combustible pero con riesgo de convertirse en un cáncer de próstata doble negativo independiente del combustible durante el tratamiento con enzalutamida.

Alumkal dice que los resultados del método de muestreo secuencial sugieren que la enzalutamida está causando que los tumores se adapten, en algunos casos de forma espectacular.

Alumkal señala que la firma genética que identificó es preliminar y que el equipo tiene más trabajo por hacer. «Aún así, el hecho de que el ADN se vea similar en los convertidores indica claramente que la enzalutamida está reprogramando los tumores. Tenemos más trabajo por hacer, pero es posible identificar por adelantado a los pacientes con mayor riesgo de que su tumor se vuelva independiente del combustible». después del tratamiento con medicamentos como enzalutamida», dijo.