Los científicos descubren la base genética de los trastornos neurodegenerativos que afectan la visión

Dirigido por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), un equipo de científicos ha descubierto los complejos mecanismos moleculares que subyacen a los trastornos neurodegenerativos relacionados con el gen PNPLA6, que abarca una variedad de afecciones que afectan la movilidad, la visión y la regulación hormonal.

Publicado en el diario Cerebrola investigación ofrece una comprensión más profunda de las afecciones relacionadas con PNPLA6 a nivel clínico, genético y molecular, allanando el camino para enfoques diagnósticos y terapéuticos personalizados.

Los trastornos relacionados con PNPLA6 surgen debido a mutaciones que alteran la función de una enzima implicada en la regulación del metabolismo de los lípidos y la estabilidad de la membrana dentro de las neuronas, conocida como esterasa diana de la neuropatía (NTE). La inhibición de la actividad NTE se ha relacionado con trastornos neurológicos como la neuropatía retardada inducida por organofosforados, la paraplejía espástica hereditaria, el síndrome de Boucher-Neuhäuser y el síndrome de Oliver-McFarlane.

Robert Hufnagel, MD, Ph.D., y sus colegas de la Rama de Función Visual y Oftálmica del Instituto Nacional del Ojo (NEI) de los NIH, realizaron una revisión y un análisis sistemáticos de los datos de más de 100 pacientes con mutaciones en PNPLA6. Utilizando neuroimagen, estudios electrofisiológicos (donde se miden y analizan las señales eléctricas de las neuronas para comprender su función y propiedades) e información de pruebas genéticas, los investigadores evaluaron meticulosamente la movilidad, la visión y la expresión hormonal.

Los resultados revelaron que la gravedad de los síntomas está impulsada por sustituciones únicas en los «bloques de construcción» o nucleótidos del código del ADN: adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G), llamadas mutaciones sin sentido. Cada combinación de tres letras (ATC o TCG, por ejemplo) determina un aminoácido, que es la base de todas las proteínas. Cuando se produce una variante sin sentido, puede afectar el funcionamiento de la proteína, lo que podría provocar problemas de salud.

La forma en que estas mutaciones afectan la función NTE depende de dónde ocurren en el gen PNPLA6.

En el estudio, los investigadores también recrearon modelos de ratón con las mismas mutaciones sin sentido observadas en los pacientes. Luego desarrollaron una serie de pruebas para categorizar las variantes de PNPLA6 según la gravedad de la enfermedad. Al realizar estas pruebas en ratones, los científicos observaron una correlación entre la actividad de NTE y la gravedad de los síntomas asociados a PNPLA6.

«En nuestros experimentos con ratones, observamos que una mayor actividad NTE se asociaba con una enfermedad menos profunda», dijo James Liu, investigador postdoctoral en NEI y autor del estudio. «Este conocimiento nos permitirá aprender más sobre el espectro de enfermedades relacionadas con PNPLA6 en humanos y nos posiciona para futuros ensayos clínicos, utilizando potencialmente NTE como biomarcador».