Los humanos podemos sentir cinco sabores diferentes: ácido, dulce, umami, amargo y salado, utilizando sensores especializados en nuestra lengua llamados receptores gustativos. Además de permitirnos disfrutar de comidas deliciosas, la sensación del gusto nos permite determinar la composición química de los alimentos y evita que consumamos sustancias tóxicas.
Investigadores de la Facultad de Medicina de la UNC, entre ellos Bryan Roth, MD, PhD, profesor distinguido de farmacología Michael Hooker, y Yoojoong Kim, PhD, investigador postdoctoral en el Laboratorio Roth, recientemente se propusieron abordar una pregunta muy básica: «¿Cómo ¿Exactamente percibimos el sabor amargo?»
Un nuevo estudio, publicado en Naturaleza, revela la estructura proteica detallada del receptor del sabor amargo TAS2R14. Además de resolver la estructura de este receptor del gusto, los investigadores también pudieron determinar dónde se unen las sustancias de sabor amargo a TAS2R14 y cómo los activan, permitiéndonos saborear sustancias amargas.
«Los científicos saben muy poco sobre la composición estructural de los receptores del gusto dulce, amargo y umami», dijo Kim. «Utilizando una combinación de métodos bioquímicos y computacionales, ahora conocemos la estructura del receptor del sabor amargo TAS2R14 y los mecanismos que inicializan la sensación de sabor amargo en nuestras lenguas».
Esta información detallada es importante para descubrir y diseñar candidatos a fármacos que puedan regular directamente los receptores del gusto, con potencial para tratar enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes.
De la química a la electricidad y a la sensación
Los TAS2R14 son miembros de la familia de receptores de sabor amargo del receptor acoplado a proteína G (GPCR). Los receptores están unidos a una proteína conocida como proteína G. TAS2R14 se destaca de los demás de su familia porque puede identificar más de 100 sustancias distintas conocidas como saborizantes amargos.
Los investigadores descubrieron que cuando los sabores amargos entran en contacto con los receptores TAS2R14, los químicos se encajan en un punto específico del receptor llamado sitio alostérico, lo que hace que la proteína cambie su forma, activando la proteína G adjunta.
Esto desencadena una serie de reacciones bioquímicas dentro de la célula receptora del gusto, lo que lleva a la activación del receptor, que luego puede enviar señales a pequeñas fibras nerviosas (a través de los nervios craneales de la cara) a un área del cerebro llamada corteza gustativa. . Es aquí donde el cerebro procesa y percibe las señales como amargura. Y, por supuesto, este complejo sistema de señalización se produce casi instantáneamente.
El papel del colesterol en la recepción del sabor amargo
Mientras trabajaban para definir su estructura, los investigadores encontraron otra característica única de TAS2R14: que el colesterol ayuda en su activación.
«El colesterol residía en otro sitio de unión llamado bolsillo ortostérico en TAS2R14, mientras que el sabor amargo se une al sitio alostérico», dijo Kim. «A través de simulaciones de dinámica molecular, también descubrimos que el colesterol pone al receptor en un estado semiactivo, por lo que puede activarse fácilmente con el sabor amargo».
Los ácidos biliares, que se crean en el hígado, tienen estructuras químicas similares a las del colesterol. Estudios anteriores han sugerido que los ácidos biliares pueden unirse y activar TAS2R14, pero se sabe poco sobre cómo y dónde se unen en el receptor.
Utilizando su nueva estructura, los investigadores descubrieron que los ácidos biliares podrían unirse al mismo bolsillo ortostérico que el colesterol. Si bien aún se desconoce el papel exacto de los ácidos biliares o el colesterol en TAS2R14, puede desempeñar un papel en el metabolismo de estas sustancias o en relación con trastornos metabólicos como la obesidad o la diabetes.
Cómo esto puede ayudar al desarrollo de fármacos
El descubrimiento de este nuevo sitio de unión alostérico para sustancias de sabor amargo es único.
La región de unión alostérica se encuentra entre TAS2R14 y su proteína G acoplada se llama proteína G alfa. Esta región es fundamental para formar un complejo de señalización, que ayuda a transferir la señal del receptor del gusto a la proteína G a las células receptoras del gusto.
«En el futuro, esta estructura será clave para descubrir y diseñar candidatos a fármacos que puedan regular directamente las proteínas G a través de los sitios alostéricos», dijo Kim. «También tenemos la capacidad de afectar subtipos específicos de proteína G, como la proteína G alfa o la proteína G beta, en lugar de otras vías de proteína G que no queremos que causen otros efectos secundarios».
Roth y Kim han hecho varios descubrimientos nuevos, pero algunos dejan más preguntas que respuestas. Mientras realizaban un estudio genómico, descubrieron que la proteína TAS2R14 en complejo con el GI se expresa fuera de la lengua, especialmente en el cerebelo del cerebro, la tiroides y el páncreas. Los investigadores están planeando estudios futuros para dilucidar la función que pueden tener estas proteínas fuera de la boca.
Este trabajo fue apoyado por el Los NIH iluminan la iniciativa del genoma farmacológico.
