Una de cada 10 personas mayores de 65 años desarrolla un trastorno neurológico relacionado con la edad, como el Alzheimer o el Parkinson, pero las opciones de tratamiento siguen siendo escasas para esta población. Los científicos han comenzado a explorar si los cannabinoides, compuestos derivados de la planta de cannabis, como los conocidos THC (tetrahidrocannabinol) y CBD (cannabidiol), pueden ofrecer una solución. Un tercer cannabinoide menos conocido llamado CBN (cannabinol) ha despertado recientemente el interés de los investigadores, que han comenzado a explorar el potencial clínico de esta sustancia más suave y menos psicoactiva.
En un nuevo estudio, los científicos del Instituto Salk ayudan a explicar cómo el CBN protege el cerebro contra el envejecimiento y la neurodegeneración y luego utilizan sus hallazgos para desarrollar posibles terapias. Los investigadores crearon cuatro compuestos inspirados en el CBN que eran más neuroprotectores que la molécula de CBN estándar, uno de los cuales fue muy eficaz en el tratamiento de lesiones cerebrales traumáticas en un Drosofila modelo de mosca de la fruta.
Los hallazgos, publicados en Biología redoxdel 29 de marzo de 2024, sugieren que el CBN es prometedor en el tratamiento de trastornos neurológicos como la lesión cerebral traumática, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y también resalta cómo estudios adicionales sobre los efectos del CBN en el cerebro podrían inspirar el desarrollo de nuevas terapias para uso clínico.
«El CBN no sólo tiene propiedades neuroprotectoras, sino que sus derivados tienen el potencial de convertirse en nuevas terapias para diversos trastornos neurológicos», dice la profesora de investigación Pamela Maher, autora principal del estudio. «Pudimos identificar los grupos activos del CBN que realizan esa neuroprotección y luego mejorarlos para crear compuestos derivados que tienen una mayor capacidad neuroprotectora y una eficacia similar a la de un fármaco».
Muchos trastornos neurológicos implican la muerte de células cerebrales llamadas neuronas, debido a la disfunción de sus mitocondrias generadoras de energía. El CBN logra su efecto neuroprotector al prevenir esta disfunción mitocondrial, pero cómo exactamente el CBN hace esto, y aún no está claro si los científicos pueden mejorar las capacidades neuroprotectoras del CBN.
El equipo de Salk descubrió previamente que el CBN modulaba múltiples características de la función mitocondrial para proteger a las neuronas contra una forma de muerte celular llamada oxitosis/ferroptosis. Después de descubrir este mecanismo de la actividad neuroprotectora del CBN, comenzaron a aplicar métodos de descubrimiento de fármacos tanto académicos como industriales para caracterizar aún más e intentar mejorar esa actividad.
Primero, rompieron el CBN en pequeños fragmentos y observaron cuáles de esos fragmentos eran los neuroprotectores más eficaces analizando químicamente las propiedades del fragmento. En segundo lugar, diseñaron y construyeron cuatro nuevos análogos del CBN (parecidos químicos) en los que esos fragmentos se amplificaron y luego los trasladaron a la detección de drogas.
«Estábamos buscando análogos del CBN que pudieran ingresar al cerebro de manera más eficiente, actuar más rápidamente y producir un efecto neuroprotector más fuerte que el propio CBN», dice Zhibin Liang, primer autor e investigador postdoctoral en el laboratorio de Maher. «Los cuatro análogos de CBN que encontramos tenían propiedades químicas medicinales mejoradas, lo cual fue emocionante y realmente importante para nuestro objetivo de utilizarlos como terapéuticos».
Para probar las propiedades químicas medicinales de los cuatro análogos del CBN, el equipo los aplicó a cultivos de células nerviosas humanas y de ratón. Cuando iniciaron la oxitosis/ferroptosis de tres formas diferentes, descubrieron que cada uno de los cuatro análogos 1) podía proteger a las células de la muerte y 2) tenía capacidades neuroprotectoras similares en comparación con el CBN normal.
Los análogos exitosos fueron sometidos a prueba en un Drosofila Modelo de mosca de la fruta de lesión cerebral traumática. Uno de los análogos, CP1, fue especialmente eficaz en el tratamiento de lesiones cerebrales traumáticas, produciendo la tasa de supervivencia más alta después del inicio de la afección.
«Nuestros hallazgos ayudan a demostrar el potencial terapéutico del CBN, así como la oportunidad científica que tenemos para replicar y perfeccionar sus propiedades similares a las de los fármacos», afirma Maher. «¿Podríamos algún día administrar este análogo del CBN a los jugadores de fútbol el día antes de un gran partido o a los supervivientes de accidentes automovilísticos cuando llegan al hospital? Estamos entusiasmados de ver cuán efectivos podrían ser estos compuestos para proteger el cerebro de daños mayores. «.
En el futuro, los investigadores seguirán examinando y caracterizando estos análogos del CBN y refinando sus diseños químicos. También comenzarán a observar más de cerca la neurodegeneración relacionada con la edad y los cambios en las células cerebrales, particularmente en las mitocondrias, y preguntarán cómo podemos adaptar mejor estos compuestos similares a fármacos para promover la salud celular y prevenir la disfunción neuronal con la edad.
Otros autores incluyen a David Soriano-Castell y Wolfgang Fischer de Salk; y Alec Candib y Kim Finley del Centro de Biociencia Shiley de la Universidad Estatal de San Diego.
El trabajo fue apoyado por el Centro Paul F. Glenn para la Investigación de la Biología del Envejecimiento del Instituto Salk, la Fundación Bundy, la Fundación Shiley, los Institutos Nacionales de Salud (R01AG067331, R21AG064287, R01AG069206, RF1AG061296, R21AG067334, NCI CCSG P30CA01495, NlA P30AG068635, S10OD021815) y el Centro Helmsley de Medicina Genómica.
