Superando los límites de las inmunoterapias

Las células CAR-T son muy eficaces en el tratamiento de determinados tipos de cáncer de sangre. Sin embargo, esta nueva terapia, que se aprobó por primera vez en 2017 en los EE. UU. y un año después en Europa para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA), sigue planteando desafíos. Por ejemplo, no existen terapias eficaces con células CAR-T para los tumores sólidos. Además, las remisiones inducidas por CAR-T no siempre son duraderas y la producción de células CAR-T es lenta y laboriosa.

El Dr. Karl Petri del Hospital Universitario de Würzburg (UKW) / Universidad Julius-Maximilians de Würzburg pretende abordar estas cuestiones utilizando un método CRISPR avanzado para aumentar la eficacia de las inmunoterapias dirigidas contra el cáncer.

Proyecto de inspección Prime-CAR

Su proyecto se llama Prime-CAR Inspection. «Prime» hace referencia al método CRISPR 2.0 CRISPR Prime Editing, que permite la incorporación dirigida y programable de cambios de ADN en células T terapéuticas; «CAR» hace referencia al receptor de antígeno quimérico, que equipa a las propias células T del paciente para reconocer y dirigirse a moléculas de superficie específicas de las células cancerosas; «Inspection» hace referencia a la validación de seguridad de nuevos métodos de edición genética mediante diagnósticos moleculares avanzados.

«Mientras que el método CRISPR-Cas9 convencional introduce una rotura de doble cadena en la molécula de ADN, el método CRISPR Prime Editing requiere solamente una rotura de cadena sencilla, lo que permite modificaciones genómicas más precisas», explica el Dr. Petri. Las 12 posibles sustituciones de pares de bases, así como pequeñas inserciones y deleciones, se pueden incorporar con precisión en el genoma de las células T mediante CRISPR Prime Editing.

El Dr. Petri afirma: «Si CRISPR-Cas9 se describe como unas tijeras de ADN que pueden eliminar selectivamente funciones genéticas, entonces Prime Editing es comparable a un borrador y un lápiz que pueden usarse para reescribir el ADN con precisión».

Además de optimizar las técnicas de edición genética, el proyecto Prime-CAR Inspection también tiene como objetivo estandarizar la validación de seguridad de nuevas técnicas de edición genética para facilitar la traducción clínica y, en última instancia, proporcionar productos de células CAR-T más efectivos para pacientes con mieloma múltiple y otros tipos de cáncer.

Mejorar las células CAR-T dirigidas al cáncer con editores CRISPR de seguridad validada

«Actualmente, la terapia con células CAR-T está aprobada para determinados tipos de cáncer de sangre. Nuestro objetivo es ampliar la aplicación de las terapias con células CAR-T y mejorar su eficacia para que los tumores sólidos también puedan tratarse de forma eficaz con células CAR-T. También queremos modificar las células CAR-T para lograr remisiones más prolongadas y duraderas», afirma el Dr. Petri.

Su investigación también se centra en las células CAR-T alogénicas, células T modificadas de donantes sanos. «Con la edición CRISPR 2.0, se podrían modificar ciertas moléculas de las células CAR-T para que el sistema inmunitario no rechace las células extrañas. De esta manera, se pueden producir mayores cantidades de células CAR-T de forma más rentable».

En la terapia con células CAR-T, los glóbulos blancos se separan del resto de los componentes sanguíneos mediante leucoféresis a partir de la sangre de los pacientes. Las células se modifican genéticamente en el laboratorio y se reintroducen en los pacientes como un fármaco vivo mediante una infusión de diez minutos. Una sola célula T «activada» puede destruir 1.000 células tumorales. Lo ideal es que las células T permanezcan en el cuerpo de por vida, eliminando las células tumorales ocultas o recién surgidas.